D-最优混料试验设计优化金黄纳米凝胶贴膏基质处方

章烨雯 臧青民 卢成淑 韦敏 蒋桂香 卢海啸

摘要：目的  采用D-最优混料试验设计优化金黄纳米凝胶贴膏的基质配方。方法  通过探子初黏力试验、胶强度试验和180°剥离强度试验测定凝胶贴膏的初黏力、内聚力和黏接力，以聚丙烯酸钠（NP700）、甘羟铝、酒石酸、甘油、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K90的用量为考察因素，采用D-最优混料试验设计确定凝胶贴膏的基质处方。结果  金黄纳米凝胶贴膏的最优基质处方为：NP700∶甘羟铝∶酒石酸∶甘油∶PVP K90∶蒸馏水=6∶0.4∶0.4∶30∶3∶60.2。结论  最优基质处方下制备的金黄纳米凝胶贴膏具有良好的黏性和成型性，D-最优混料设计用于凝胶贴膏处方优化效果较佳。

关键词：D-最优混料设计;黏性指标;纳米凝胶贴膏

中图分类号：R283.5    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）02-0093-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.020

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Abstract： Objective To optimize the matrix formulation of Jinhuang Nano Cataplasma by using D-optimal mixture design. Methods Considering the ratio of NP700， aluminum glycinate， tartaric acid， glycerinum and PVP K90 as investigation factors， initial adhesion， cohesion and adhesion of the cataplasma were determined by probe initial adhesion test， glue strength test and 180° peel strength test. The optimal matrix formulation was defined through D-optimal mixture design. Results The optimized matrix formulation of Jinhuang Nano Cataplasma was： NP700， aluminum glycinate， tartaric acid， glycerinum， PVP K90 and distilled water with the ratio of 6：0.4：0.4：30：3：60.2. Conclusion Jinhuang Nano Cataplasma prepared under the most optimal formulation is of good adhesion and formability. D-optimal mixture design is suitable for formulation optimization of cataplasma.

Keywords： D-optimal mixture design; viscosity indexes; nano cataplasma

金黃方为玉林市骨科医院临床经验方，由大黄、白芷、姜黄、黄柏等组成，用于治疗跌打损伤疗效显著^[1]。该方原剂型为软膏剂，易残留于衣物和皮肤，使用不便。凝胶贴膏是一种新型经皮给药制剂，具有载药量大，携带、使用方便，刺激性、过敏性小等特点^[2]。将金黄方开发成凝胶贴膏具有良好的应用前景。

凝胶贴膏的基质通常由骨架材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、增黏剂等辅料组成^[3]，优选合理的处方为制剂工艺的关键。混料试验是通过实物试验考察产品的某种特性或综合性能与产品中各种混料成分之间的关系，从而得到较优的配方，优化产品的性能^[4]。D-最优混料试验设计是将D-最优设计应用于混料试验中，具有试验次数少、多目标同步优化、预测参数精密度高等特点^[5-6]。因此，本研究采用D-最优混料试验设计，以初黏力、内聚力和黏接力^[7-8]为指标，优化金黄纳米凝胶贴膏的基质配比^[9]。

1  仪器与试药

BSA 246S电子天平（赛多利斯科学仪器北京有限公司），JY201002电子天平（上海舜宇恒平科学仪器有限公司），FGP-0.5推拉力计、FGS-50VB-H（日本Shimpo公司）。

聚丙烯酸钠（NP700），上海投资有限公司，批号201406;聚乙烯吡咯烷酮K90（PVP K90），上海投资有限公司，批号201604;甘羟铝，国药集团化学试剂有限公司，批号20171215;L（+）-酒石酸，西陇科学股份有限公司，批号170928;甘油，广东光华科技股份有限公司，批号20170524。

2  方法与结果

2.1  金黄纳米粒的制备

通过多功能提取罐提取，旋转蒸发，获得金黄方的有效成分。量取适量无水乙醇与二次蒸馏水混合均匀，加入浓氨水，缓慢搅拌30 min;称取盐酸多巴胺，用二次蒸馏水完全溶解，加入上述溶液中，搅拌30 h;用二次蒸馏水离心3次，分散在水中，获得多巴胺微球溶液。将合成的多巴胺微球溶液与二次蒸馏水搅拌10 min，再加入1 mg/mL有效成分提取液，搅拌20 min，离心分散，收集沉淀，低温烘干，即得棕黑色纳米粒。每克金黄纳米粒相当于原药材15 g。

2.2  凝胶贴膏的制备

将处方量的骨架材料NP700、交联剂甘羟铝分散于适量的保湿剂甘油中，均匀搅拌，作为甘油相;将处方量的交联调节剂酒石酸、增黏剂PVP K90溶解于蒸馏水中，作为水相;将水相和一定量的金黄纳米粒同时加入甘油相中，快速搅拌，涂布后放置成型，切割成4 cm×6 cm规格，即得。

2.3  凝胶贴膏评价指标

2.3.1  初黏力

初黏力指凝胶贴膏膏面与被粘物之间发生短暂接触时，膏体对被粘物的黏附作用^[8]。采用初黏力测定法中的探子初黏力试验^[10]，将凝胶贴膏背衬层固定于酚醛树脂板上，测力仪探头以300 mm/min速度下降，当与凝胶贴膏表面接触后离开，记录探头离开时测力仪示数。

2.3.2  内聚力

内聚力是指凝胶贴膏基质本身的强度^[7]。参考文献[11]测试方法，采用胶强度试验量化凝胶贴膏的内聚力，将凝胶贴膏基质装于具盖塑料盒中，待交联完成后置于测力仪正下方，测力仪探头以300 mm/min速度下降，并深入胶体15 mm，记录测力仪示数。

2.3.3  黏接力

黏接力指用适当的压力将凝胶贴膏粘贴后，膏面和被粘表面之间所表现出来的抵抗分离的能力。根据医用胶带剥离强度的测定标准（《医用胶带通用要求》YY/T 0148-2006），通过180°剥离强度试验量化凝胶贴膏的黏接力^[7]，将凝胶贴膏贴于酚醛树脂板上，用2 kg压辊压置10 min后，测力仪拉钩以300 mm/min速度将其从不锈钢板上拉离并做180°折返，记录测力仪示数。

2.3.4  综合感官评分

感官指标共5项，每项满分10分。①外观性状：膏体无颗粒，气泡少，颜色均匀。②涂展性^[12]：易于涂展，涂布时膏体不断条。③渗布程度^[12]：凝胶贴膏成型后，肉眼观察不渗布。④皮肤追随性^[12]：将膏体贴于手腕上，用力甩10次不脱落。⑤膜残留^[13]：揭开压花膜，无膏体残留。

2.4  单因素试验

应用D-最优混料试验设计时，处方中各辅料用量需要有一个优化范围，因此，本研究采用单因素试验，以综合感官评分为指标，优选每种辅料的用量范围。另外，当加入的金黄纳米粒超过2 g时，膏体出现严重的渗布现象，故确定金黄纳米粒用量为2 g，相当于原药材30 g。单因素试验设计及评分结果见表1。

2.5  凝胶贴膏处方优化

2.5.1  D-最优混料试验设计

通过单因素试验确定金黄纳米粒的用量为2 g，各辅料用量范围分别为：NP700 6.0～7.0 g，甘羟铝0.4～0.5 g，酒石酸0.4～0.6 g，甘油25.0 g～30.0 g，PVP K90 2.0～3.0 g，蒸馏水58.9～66.2 g。在此基础上，以物料NP700（A）、甘羟铝（B）、酒石酸（C）、甘油（D）、PVP K90（E）、蒸馏水（F）用量为考察对象，以凝胶贴膏的初黏力（Y₁）、内聚力（Y₂）和黏接力（Y₃）為评价指标，采用Design Expert 8.0.6软件进行D-最优混料试验设计，结果见表2。

2.5.2  数据分析与模型拟合

采用Design Expert 8.0.6软件建立指标与辅料用量之间的数学模型。结果各指标方程P值均小于0.01，复相关系数（R²）、调整R²、预测R²均接近1，表明模型具有较好的拟合度。失拟项P值均大于0.1，表明模型的预测值与实际值间不拟合的概率低。见表3。

Y₁=-3.124 4A-561.916 3B-80.120 7C+0.103 1D+5.934 5E-0.002 3F+5.828 0AB+0.890 7AC+0.030 2AD-0.017 9AE+0.035 1AF+6.048 7BC+5.680 3BD+5.709 0BE+5.646 1BF+0.803 9CD+0.796 0CE+0.806 5CF-0.069 0DE-0.001 9DF-0.062 4EF;

Y₂=13.912 5A+3 817.571 7B-231.143 8C-0.713 8D-9.543 8E-0.014 4F-38.234 9AB +1.555 5AC-0.124 4AD-0.171 8AE-0.149 6AF-30.646 2BC-38.440 2BD-38.423 5BE-38.555 5BF+2.390 7CD+2.064 1CE+2.369 0CF+0.102 5DE+0.0130 9DF+0.115 6EF;

Y₃=5.645 2A+470.133 7B+208.660 9C+0.005 8D+0.964 3E+0.044 3F-5.068 2AB-2.063 6AC-0.065 7AD-0.088 4AE-0.064 1AF-9.625 6BC-4.662 2BD-4.667 6BE-4.745 9BF-2.107 3CD-2.150 4CE-2.101 3CF-0.003 7DE+0.000 6DF-0.008 7EF。

2.5.3  最优处方及验证试验

采用Design Expert 8.0.6软件的优化功能，以最大初黏力、黏接力及最小内聚力为目标^[13]进行处方优选，结果见表4。选择期望值最大的第1组进行验证试验，结果见表5。

最优处方制得的金黄纳米凝胶贴膏平均初黏力为0.189 N，内聚力为0.973 N，黏接力为0.673 N，表明其既有较好的黏性，也有一定的成型性。试验值与预测值接近，采用D-最优混料试验设计优化金黄纳米凝胶贴膏处方准确、可靠。金黄纳米凝胶贴膏原药材与辅料配比为30∶100，实现了较大载药量。因此，确定基质处方为：NP700∶甘羟铝∶酒石酸∶甘油∶PVP K90∶蒸馏水=6∶0.4∶0.4∶30∶3∶60.2。

3  讨论

确定辅料在基质中配比，使某项或多项特性指标达到最优，是凝胶贴膏研究中的重要问题。目前大多数研究采用均匀设计^[14]或正交设计^[15]进行试验，存在试验次数多、预测性差、精密度不够等缺点^[16]。D-最优混料设计是解决指标与成分比例之间关系的试验方法，通过合理选择少量试验点以获得尽可能全面的处方配比，能避免多因素相互交叉和干扰，适用于多因素多水平试验。由于凝胶贴膏的黏性与辅料间的配比密切相关，因此，本研究以组成凝胶贴膏的6种辅料为考察因素，以膏体的初黏力、内聚力和黏接力为指标，将D-最优混料设计法应用于基质配比研究，通过次数较少的试验实现多项黏性指标同步优化，可为凝胶贴膏辅料配比研究提供思路。

黏性和成型性是凝胶贴膏的重要属性，依据目前国内普遍认识其由初黏力、黏接力和内聚力组成^[7-8]，指标的量化对于性能的客观评价具有重要意义。而2015年版《中华人民共和国药典》规定凝胶贴膏参照第一法初黏力测定法即斜坡滚球法进行黏性的评价^[17]，由于初黏力仅反映膏面与被粘物短暂接触时的情况，并不能体现实际应用情况，尤其无法判断凝胶贴膏脱膏、跑膏现象的发生。因此，本研究通过探子初黏力试验、胶强度试验和180°剥离强度试验测定凝胶贴膏的初黏力、内聚力和黏接力，利用数显测力仪实现对其综合性能的量化评价^[18]，以期为凝胶贴膏的黏性和成型性评价提供研究方法。

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