肾安方联合西医常规治疗早中期慢性肾功能不全临床研究

2019-03-18王旭东宋坚张芬沈良兰曹兴建张毅

中国中医药信息杂志 2019年2期

王旭东宋坚张芬沈良兰曹兴建张毅

摘要：目的探討肾安方联合西药常规治疗早中期慢性肾功能不全（CRF）的临床疗效。方法采用随机数字表法将60例CRF患者分为2组。对照组予西医常规治疗（抗感染、纠正酸中毒、降压、纠正电解质紊乱），治疗组在对照组治疗基础上予肾安方，每日1剂，分早晚口服。2组均14 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。于治疗前后检测血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、尿κ轻链、尿λ轻链、β2-微球蛋白（β2-MG）、甲状旁腺激素（PTH）、24 h尿总蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、尿微量总蛋白、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、脂蛋白（A）[Lp（A）]、血红蛋白（Hb），比较2组临床疗效及中医疗效。结果治疗组临床疗效、中医疗效均显著优于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，治疗组治疗后24 h尿总蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、尿微量总蛋白、PTH、β2-MG、SCr、BUN、Cys-C、尿κ轻链及尿λ轻链水平明显降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组上述指标均低于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，治疗组治疗后Lp（A）水平明显降低，Hb显著升高（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组Lp（A）水平明显低于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状积分显著降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组中医症状积分明显低于对照组，积分减少率明显高于对照组（P<0.05）。结论肾安方联合西医常规治疗早中期CRF可有效改善患者肾功能，降低蛋白尿，显著抑制CRF病情进展，疗效显著。

关键词：慢性肾功能不全;肾安方;肾功能;中医证候

中图分类号：R277.522.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）02-0020-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.005

开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Abstract： Objective To investigate the clinical efficacy of Shen'an Prescription combined with Western medicine in the treatment of chronic renal insufficiency （CRF）. Methods Totally 60 CRF patients were randomly divided into two groups. The control group was given routine Western medicine， including anti-infective treatment， correcting acidosis， anti-hypertension and correcting electrolyte imbalance， while the treatment group was treated with Shenan Prescription on the basis of the control group， one dosage per day， orally taken in the morning and evening. 14 d were set as one treatment course for both groups. The treatment for both groups lasted for two treatment courses. Serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， cystatin C （Cys-C）， urinary κ light chain， urinary λ light chain， β2-microglobulin （β2-MG）， parathyroid hormone （PTH）， 24-hour total urinary protein quantitation， 24-hour urinary albumin quantification， total urinary microprotein， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， lipoprotein （A） [Lp （A）] and hemoglobin （Hb） before and after treatment were detected. Clinical efficacy and TCM efficacy of both groups were compared. Results The clinical efficacy and TCM efficacy of the treatment group were significantly better than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the 24 h total urinary protein quantification， 24 h urinary albumin quantitation， urinary total protein， PTH， β2-MG， SCr， BUN， Cys-C， urinary κ light chain and urinary λ light chain in the treatment group decreased significantly （P<0.05）. After treatment， the above indexes in the treatment group were lower than those in the treatment group （P<0.05）. Compared with before treatment， the Lp（A） level significantly decreased and the Hb significantly increased in the control group （P<0.05）. The level of Lp（A） in the treatment group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the scores of TCM symptoms in the two groups were significantly lower （P<0.05）. After treatment， the scores of TCM symptoms in the treatment group were significantly lower than those in the control group， and the reduction rate of the score was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Shen'an Prescription combined with routine Western medicine can effectively improve renal function and reduce proteinuria in patients with CRF， and can significantly inhibit the progress of CRF， with obvious efficacy.

Keywords： chronic renal failure;Shen'anPrescription; renal function; TCM syndromes

慢性肾功能不全（chronic renal failure，CRF）为各种原发性和继发性慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）持续进展的共同结局，表现为代谢产物潴留，水、电解质及酸性代谢失衡，进行性发展导致肾单位和肾功能不可逆的丧失的临床综合征^[1]。根据流行病学统计，2011年美国成人慢性肾脏病患病率为15.1%，我国慢性肾脏疾病患病率为10.8%，CRF发病率为100/百万人口^[1]。在CRF早中期若未能及时治疗，当病情发展到肾功能衰竭期或尿毒症期，则需透析或肾移植以维持生命^[2-4]。近年来，随着血液透析技术的不断发展，CRF患者的生存质量亦有改善^[5-6]。透析和肾移植虽己成功用于临床，但目前肾源有限，且存在免疫排斥及并发症等问题。有研究显示，中医药治疗早中期CRF具有明确的优势，可在一定程度上改善临床症状，延缓肾功能恶化^[7]。本研究采用自拟方肾安方治疗早中期CRF患者，旨在为中药相关治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年2月-2018年2月南通市第一人民医院中医科、肾内科住院CRF患者60例，按就诊顺序编号，利用随机数字表选取随机号，随机号与编号一一对应，将每个随机数字除以2，余数为0者为对照组，余数为1者为治疗组，各30例。对照组年龄42～87岁;病程最短0.5个月，最长8年。治疗组年龄31～84岁;病程最短1个月，最长10年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经本院伦理委员会审查批准（2015-12-20）。

1.2 西医诊断标准

参照《内科学》^[8]，将CRF分为四期：①肾功能代偿期：肌酐清除率（CCr）50～80 mL/min，血肌酐（SCr）133～177 μmol/L;②肾功能失代偿期：CCr 20～50 mL/min，SCr 186～442 μmol/L;③肾功能衰竭期：CCr 10～20 mL/min，SCr 451～707 μmol/L;④尿毒症期：CCr<10 mL/min，SCr>707 μmol/L。其中①～③为早中期。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[9]脾肾气虚证辨证标准。症见：倦怠乏力，气短懒言，食少纳呆，腰膝酸软，脘腹胀满，大便不实，口淡不渴;舌脉：舌淡有齿痕，脉沉细。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者;②无对本研究药物过敏史;③年龄30～87岁;④患者均自愿参与并签署知情同意书，具有良好的依从性。

1.5 排除标准

①CRF尿毒证期;②妊娠或哺乳期妇女;③近1个月使用皮质激素、利尿剂、β-受体阻滞剂等影响脂质代谢的药物;④伴有心、脑、肝脏和造血系统等严重原发疾病;⑤已进行血液透析及肾脏移植;⑥依从性差，不能按要求完成治疗。

1.6 治疗方法

对照组予优质低蛋白饮食。蛋白摄取量按肌酐清除率确定，若饮食摄入蛋白量不足时，可予适量必需氨基酸（口服或静脉滴注）。对症予抗感染、纠正酸中毒、降压、纠正电解质紊乱等治疗。治疗组在对照组基础上予肾安方。药物组成：黄芪30 g，茯神20 g，麸炒白术15 g，六月雪30 g，生大黄10～30 g，川牛膝10 g，太子参15 g，猪苓20 g，泽泻15 g，车前子30 g，益母草20 g，南沙参15 g，丹参30 g，全瓜蒌15 g。大黄用量根据患者个体差异及大便次数（每日3～5次）进行调整。每日1剂，水煎取药汁400 mL，早晚口服。2组均以14 d为1个疗程，治疗2个疗程。

1.7 观察指标

1.7.1 实验室指标

分别于治疗前1 d及治疗28 d晨起留取24 h尿液、抽取空腹外周静脉血4 mL。采用全自动生化分析仪测定SCr、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、脂蛋白（A）[Lp（A）]、血红蛋白（Hb）;采用速率散射比浊法检测尿κ轻链、尿λ轻链;ELISA检测血β2-微球蛋白（β2-MG）、甲状旁腺激素（PTH）;采用双缩脲法检测24 h尿总蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、尿微量总蛋白。

1.7.2 中医症状积分

于治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[9]进行中医临床症状评分。倦怠乏力，气短懒言，食少纳呆，腰膝酸軟，脘腹胀满，大便不实按症状的无、轻、中、重分别计为0、1、2、3分，舌象、脉象具体描述，不计分，各项得分之和为中医症状积分，分值越低提示症状越轻。

1.8 疗效标准

1.8.1 临床疗效标准

参照《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》^[10]及临床经验制定。显效：①症状减轻或消失;②BUN下降≥30%;③SCr降低≥30%。有效：①症状减轻或消失;②BUN下降≥20%;③SCr降低≥20%;以上①项必备，②③具备1项即可判定。稳定：症状改善及BUN、SCr未见恶化或略下降。无效：治疗前后自觉症状和体征不减轻或加重，BUN、SCr无明显改善或较治疗前反而升高。

1.8.2 中医疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[9]制定。临床痊愈：中医症状消失或基本消失，积分减少率≥95%;显效：中医症状减轻，70%≤积分减少率<95%;有效：中医症状减轻，30%≤积分减少率<70%;无效：临床症状无改善，积分减少率<30%。积分减少率（%）=（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行分析。计量资料以

±s表示，符合正态分布采用t检验，不符合正态分布采用秩和检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

治疗组总有效率为96.67%（29/30），对照组为56.67%（17/30），治疗组优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组中医疗效比较

治疗组总有效率为100%（30/30），对照组为90%（27/30），治疗组优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组治疗前后蛋白尿指标及甲状旁腺激素比较

与本组治疗前比较，治疗组治疗后尿微量总蛋白、24 h尿总蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、PTH降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组上述指标低于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组治疗前后肾功能比较

与本组治疗前比较，对照组治疗后Cys-C水平明显升高（P<0.05），治疗组β2-MG、BUN、SCr、Cys-C、尿κ轻链、尿λ轻链水平降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组BUN、SCr、Cys-C、尿κ轻链、尿λ轻链低于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组治疗前后血脂及血红蛋白水平比较

与本组治疗前比较，治疗组治疗后Lp（A）水平明显降低，Hb水平升高（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组Lp（A）水平低于对照组（P<0.05）。见表6。

2.6 2组治疗前后中医症状积分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状积分降低（P<0.05）;2组治疗后比较，治疗组中医症状积分低于对照组，积分减少率高于对照组（P<0.05）。见表7。

3 讨论

CRF是由慢性疾病和炎症导致的进行性肾实质损害，从而引起酸碱、电解质与水平衡失调，代谢产物潴留等全身症状。CRF治疗不及时易发展成终末期肾病，最终为尿毒症，严重影响患者生活质量。目前临床对于CRF无有效的治疗方法，主要采用多种干预治疗延缓疾病进展，延长患者的生存时间。因此，在CRF早中期进行及时治疗，积极预防并发症，减少诱因，并对引发CRF的原发疾病进行对症治疗，保护正常肾功能，对提高患者生活质量尤为重要。有研究显示，中医药治疗可有效阻止或延缓CRF发展^[11-13]。

CRF属中医学“关格”“虚劳”“水肿”“腰痛”等范畴。本病病机复杂，既有正气亏虚，又有邪实内蕴，属本虚标实、虚实夹杂之证。正虚包括气、血、阴、阳亏虚，以脾肾亏虚为主;邪实以外邪、血瘀、湿浊、疮毒等为主。本病病位在肺、脾、肾三脏，以脾肾亏虚为主，与心、肝、肺、胃等其他脏腑关系密切。“肾者水脏，主津液”，司二便之开合，肾气亏虚，无以化气行水，则水湿内盛，湿为阴邪，易伤阳气，肾阳不足，命门火衰，则气化无力，开合失司，而致体内水液潴留，泛滥肌肤而发水肿。肾病日久，则脾气虚弱，脾之运化全赖肾中阳气之温煦蒸腾，一旦脾失健运，失去升清降浊之功能，無以运化水谷精微，反而内生湿浊，湿郁化热，久蕴成毒。故肾虚膀胱不能正常开阖，水液及毒物不能及时疏导、传输运出体外，形成湿浊、湿热、血瘀、尿毒等邪毒内蕴体内，波及五脏六腑、四肢百骸而产生临床诸症。由此，我们提出“脾肾两虚、气血阴阳失调是导致肾脏开阖功能失调的根本原因”这一假说。拟通过临床试验明确肾安方对早中期CRF的干预作用，进一步探讨早中期CRF患者的中医病因与发病机制及肾安方对早中期CRF患者的临床应用。

肾安方中大黄为君，通利肠腑、泄浊解毒，具有“荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安合五脏”之功，使邪毒从肠道而走;茯苓、猪苓、车前子、泽泻为臣，化气行水健脾，有渗湿健脾、祛湿而减邪之功效，使邪毒从小便排解而出;佐以黄芪健脾行气、利水消肿，合白术健脾益气，补后天之本;六月雪凉血止血、清热利湿、舒筋活络;益母草活血调经、利尿消肿、清热解毒;丹参活血祛瘀、凉血消痈;川牛膝活血化瘀、利水消肿;太子参、南沙参清热养阴，利水而不伤阴;全瓜蒌清热润燥滑肠。诸药相合，以补气温阳、活血化瘀、通腑泻浊为主，以达益气健脾、水谷精微不断化生补充，日久助肾气化、调和气血阴阳、泄浊解毒。

药理学研究表明，大黄能减少肠道对氨基酸的吸收，使尿素的生成原料减少，又可增强血氨基酸合成蛋白质速率，促进排泄，提高肠道BUN随粪便排泄水平^[14]。黄芪可改善机体对抗原的清除力，促进对肾小球基底膜的修复^[15];丹参能显著改善血流动力学、降血压，对CRF患者血管上皮损伤具有一定修复作用^[16]。本研究结果显示，肾安方联合常规西药治疗可显著降低患者中医症状积分，中医疗效明显高于对照组，表明肾安方可有效改善患者中医症状。

当肾功能不全时，SCr在体内蓄积成为对人体有害的毒素，BUN与SCr同时测定更有意义，若二者同时升高，说明肾脏有严重损害。Cys-C是反映肾小球滤过功能的内源性标志物，Cys-C浓度与肾脏损伤程度呈正相关，随肾功能损伤程度加重，血清Cys-C随之明显增高^[17]。有研究显示，BUN、SCr、Cys-C与肾小球滤过率（GFR）水平呈负相关，说明肾小球滤过率水平越差，BUN、SCr、Cys-C呈现高表达^[18]，本研究显示，治疗组SCr、BUN、Cys-C水平显著降低，并较对照组降低更为明显，表明肾安方可有效修复肾小球滤过功能，降低肾损伤程度。β2-MG是由100个氨基酸组成的单链多低分子蛋白，被重吸收后在肾小管降解，其血浆浓度随GFR的降低而增高^[19]，有研究显示，β2-MG在肾功能不全代偿期中阳率为84%，肾功能不全失代偿期阳性率为96%^[18]。本研究显示，肾安方联合西药常规治疗可以明显降低患者血液中β2-MG水平，表明该疗法可能通过提高β2-MG来修复肾损伤。

肾脏对蛋白具有滤过和重吸收功能，当肾功能受到损伤后，蛋白随着肾小球屏障流出，形成蛋白尿。本研究显示，治疗组24 h尿总蛋白定量、24 h尿白蛋白定量、尿微量总蛋白显著降低，由此可见，肾安方可以提高肾小球滤过率，有效改善肾小球滤过膜的通透性，有效减轻患者蛋白尿的临床症状，修复CRF患者的肾功能。

尿κ轻链和尿λ轻链能及时反映肾小管受损、重吸收功能下降，对肾小管损伤具有早期的诊断价值，刘红等^[20]研究显示，早期肾脏损伤患者尿κ轻链、尿λ轻链阳性率及检测水平明显高于健康体检者。尿κ轻链和尿λ轻链应用于肾脏疾病的早期诊断，但针对CRF患者的检测较少。本研究将尿κ轻链和尿λ轻链作为疗效指标，更能准确反映肾小管重吸收功能及其损伤程度。治疗组治疗后尿κ轻链、尿λ轻链水平明显低于治疗前，且低于对照组，表明肾安方联合西药可有效降低尿κ轻链及尿λ轻链表达，促进肾小管重吸收功能，进而修复肾小管损伤。

PTH是甲状旁腺主细胞合成分泌的84个氨基酸单链多肽，主要功能是调节脊椎动物体内钙和磷的代谢，PTH水平变化也成为CRF患者早期诊断提供特异性标志物^[21]。血PTH在CRF早期阶段即已升高，且升高程度与CRF进展程度一致^[22]，其中重要的原因是CRF患者肾小球滤过率下降，使肾脏和其他组织中的钙、磷沉积增加，影响PTH水平变化^[23]。本研究显示，肾安方联合西药可有效降低患者血清中PTH水平，在一定程度上纠正钙、磷代谢紊乱，进而减少对靶器官的损害，减缓CRF的进展。

综上所述，肾安方联合西医常规治疗CRF疗效显著，减轻蛋白尿对肾脏的损害，有效保持肾功能趋于稳定，修复患者肾损伤。

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