CDISC治疗领域及冠心病心绞痛中医药治疗领域数据标准的开发

李庆娜 唐旭东 陆芳 LI Jordan 徐浩 毛静远 赵阳 Diane Wold Rhonda Facile 陈君超 彭瑞玲 高蕊

摘要：临床数据交换标准协会（CDISC）制定了一系列规范临床和非临床研究数据的基础标准，以合理化数据的收集、管理、分析、报告和提交流程。目前，多国药监部门、制药企业及学术单位普遍采用CDISC标准。为加速对公共健康有重大影响的疾病领域相关临床研究数据标准的开发，自2012年起，CDISC开发治疗领域（therapeutic areas，TA）数据标准，目前已发布20余个TA标准。相较于CDISC基础标准，国内用户对TA标准的熟知度偏低，本文介绍了TA标准与其他CDISC基础标准的关系、TA用户指南的一般结构、TA标准开发流程，以及冠心病心绞痛中医药治疗领域数据标准项目开发情况，并讨论开发过程面临的主要困难，旨在向国内用户介绍CDISC的TA数据标准，并为其他中医药TA数据标准的开发提供参考。

关键词：临床数据交换标准协会标准;治疗领域数据标准;中医药;临床研究;冠心病心绞痛

中图分类号：R259.414.2    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）02-0010-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.003

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Abstract： Clinical data interchange standards consortium （CDISC） has developed a series of fundamental data standards for organizing and formatting clinical and nonclinical research data to streamline processes in collection， management， analysis， reporting and submission. At present， CDISC standards have been adopted by global regulatory agencies， pharmaceutical and academic communities. To accelerate the development of clinical research data standards for specific disease areas that are important to public health， CDISC began to develop therapeutic area（TA） data standards starting from 2012 and since then， more than 20 TA standards have been released. In comparison to fundamental standards， TA standards are less known within the Chinese user community. This article introduced the relationship between TA and fundamental standards， the general structure of a TA user guide （TAUG）， the steps required for the development of TA standards and the TCM TA project - angina of coronary artery diseases. In addition， main problems in the process of development are discussed， with the purpose to introduce the CDISC TA standards to the Chinese domestic users and provide a reference for other TCM TA projects.

Keywords： CDISC standards; data standards of therapeutic areas; TCM; clinical study; angina of coronary artery diseases

臨床数据交换标准协会（CDISC）是一家非盈利组织，设有欧洲、日本、中国及亚太地区4个协调委员会，拥有20多个用户网络和400多家会员，包括制药企业、CRO公司、研究机构及政府部门等。CDISC通过发展和建立全球性的跨平台的数据标准，使信息系统能够互通，从而促进生物医药研究和相关卫生健康领域研究的发展，通过高质量的医学研究将医疗关怀与安全传递给患者^[1]。除全球范围内大量的志愿者参与标准开发外，CDISC还设有董事会、咨询委员会、协调委员会、日常运营团队及10余个标准开发工作组共同负责数据标准的开发，如临床数据获取标准（Clinical Data Acquisition Standards Harmonization，CDASH）、研究数据列表模型（Study Data Tabulation Model，SDTM）、分析数据模型（Analysis Data Model，ADaM）等基础标准工作组。

近年来，各国药监部门逐步要求临床试验符合电子递交的项目使用CDISC标准，如美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）与日本医药品和医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）分别要求自2016年12月17日、2020年3月31日起，强制使用CDISC标准^[2]。国家食品药品监督管理总局于2016年7月正式发布的《临床试验数据管理工作技术指南》介绍了CDISC数据标准及其广泛使用，并建议在新药上市注册申请时，采用CDISC标准递交原始数据库和分析数据库^[3]。

1  临床数据交换标准协会治疗领域标准简介

1.1  背景介绍

为加速对公共健康有重大影响的治疗领域相关临床研究数据标准的开发，2012年，CDISC联合药监部门、科研院所及制药组织等共同成立了加速标准与治疗领域开发联盟（Coalition for Accelerating Standards and Therapies，CFAST）。CFAST包括2个委员会，即专家咨询委员会（Scientific Advisory Committee，SAC）和治疗领域项目操作委员会（Therapeutic Area Program Steering Committee，TAPSC）。SAC由CDISC、FDA、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）、药物研发协会（Critical Path Institute，C-Path）、临床研究组织联盟（Association of Clinical Research Organizations，ACRO）、医药行业联盟（TransCelerate）、创新药物研究组织（Innovative Medicines Initiative，IMI）组成，主要职责包括向TAPSC提供科学建议，确认相关风险与机遇，建立更多合作关系;TAPSC由CDISC、FDA、National Cancer Institute-Enterprise Vocabulary Services、C-Path、TransCelerate组成，主要职责为审批项目章程与开发方案，保障项目开发资源并对项目进行监管。

从第一个治疗领域（therapeutic area，TA）项目肺结核实施以来，CFAST共发布了包括哮喘、阿尔茨海默病、糖尿病、QT间期研究、流行性感冒、乳腺癌、肾移植等在内的TA标准20余个。TA项目的目的在于确定某个具体治疗领域临床研究共性数据标准，支持不同来源临床数据整合，为实现终端到终端的数据流奠定基础，满足FDA对数据递交标准的相关要求^[4]。

1.2  治疗领域标准与其他CDISC标准之间关系

以2013年11月发布的TA数据标准用户指南（Therapeutic Area Data Standards User Guide，TAUG）“哮喘TA用户指南”^[5]为例，该指南认为TAUG不能替代CDISC其他基础标准及其实施指南，而应配合SDTM v1.3、SDTM实施指南（Study Data Tabulation Model Implementation Guide，SDTMIG）v3.1.3及CDASH v1.1使用，在使用该TAUG前，用户应阅读已发布的CDISC基础标准及其实施指南。

TAUG集中展示了如何运用CDISC相关基础标准以呈现某一治疗领域的研究数据，同时，也会针对这一治疗领域补充对原有基础标准的假设，以及开发一些新的数据标准，并逐步补充到相关基础标准中。

1.3  治疗领域数据标准用户指南一般结构

TAUG一般包括引言、受试者和疾病特征、疾病评估及常规数据几大部分。随着TAUG开发不断深入，TAUG涵盖的内容愈加丰富，从最开始仅包括SDTM逐渐扩展到包括CDASH、ADaM等基础标准，以及基础标准与生物医学研究整合域组（Biomedical Research Integrated Domain Group，BRIDG）标准的映射关系。

为促进标准开发过程中各类人员（如临床专家和数据标准专家）沟通，确保语义的互通性，CDISC在TAUG中运用概念图解释相关医学概念和医疗操作过程^[6]。

1.4  治疗领域数据标准开发一般流程及常用工具

TA标准的开发从项目方案书获得TAPSC批准后，需经过5个阶段的开发。阶段0：确定开发范围，该阶段主要工作包括撰写项目章程和项目计划书，数据库检索，收集该疾病领域病例报告表及与已有CDISC标准进行初步的差异分析等;阶段1：确定生物医学概念，该阶段主要工作包括完成差异分析、概念列表、概念图等;阶段2：撰写标准草案;阶段3a：内部审阅;阶段3b：公开审阅;阶段3c：公开发布;阶段4：标准的维护与教育^[7]。

为加速和规范标准的开发，CDISC开发了一系列工具包用于辅助标准开发过程中相关工作的开展，如为阶段0提供了项目章程和计划书模板，为审阅阶段提供了审阅意见追踪器使用说明等。另外，CDISC还开发了几大网络工作平台，用于协调全球范围内各工作组和志愿者共同参与标准的开发，如CDISC WIKI、CDISC JIRA、CDISC Portal和CDISC SHARE等，其中前2个平台分别用于标准开发过程的信息沟通和审阅意见的追踪，CDISC Portal用于存储定稿文档，CDISC SHARE为CDISC所有标准的元数据仓库，同时支持ODM、Define-XML、Excel/CSV等多种格式的元数据下载。

2  中医药治疗领域项目介绍

目前，CDISC正式立项的中医药治疗领域项目有2项，即由中国中医科学院西苑医院牵头开展的冠心病心绞痛中医药治疗领域项目，以及由广东省中医院牵头的针灸治疗领域项目，目前均在开发阶段。此外，中国中医科学院西苑医院牵头的肠易激综合征中医药TA项目提案还在TAPSC审查中。以下主要介绍冠心病心绞痛中医药TA项目开发情况。

2.1  立项背景

近年来，尽管CDISC标准已逐步在国内新药临床试验中使用^[8]，但对中药新药临床试验中普遍收集的中医证型诊断和评价数据在CDISC数据标准中难以找到准确的数据收集模块和变量。自2015年下半年，笔者通过与CDISC标准专家的反复沟通，决定以中国中医科学院西苑医院优势病种之一的冠心病心绞痛为例，开展中药新药临床研究数据标准研究，并于2016年1月正式启动，项目组由项目经理、临床专家、数据模型专家、受控术语（controlled terminology，CT）^[9]专家、医学写作人员等组成，以国家食品药品监督管理總局2011年发布的《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》^[10]为标准开发指导，项目旨在确定冠心病心绞痛中医药临床试验的共性数据标准，期望未来能助力药监部门的数据审评，并为中医药临床试验的数据交换和共享奠定基础。

2.2  标准开发情况

项目组按照TA开发流程逐步推进，目前已完成3a阶段内部审阅，于2018年下半年完成外部审阅并正式发布TAUG^[11]。在做差异分析时，我们确定现有CDISC标准在以下两方面尚不能满足中药新药临床研究的数据标准化需求，一是缺少中医证候诊断和评价数据模型，二是采集数据的相关中医药学CT缺乏。另外，考虑到该项目为第一个推进实施的中医药治疗领域数据标准项目，我们拟定了中医、中药、中医证型、辨证论治、病证结合、四诊、舌象、脉象等17个中医药临床研究常用的共性基础术语，并参考WHO术语标准《WHO International Standard Terminologies on Traditional Medicine In the Western Pacific Region》^[12]和全国科学技术名词审定委员会《中医药学名词》^[13]，经过反复讨论，确定了该17个共性基础术语的中英文名称及其术语定义，该部分内容将作为TAUG附件之一发布，旨在通过标准开发过程广泛的内部和外部征求意见，为中医药临床研究数据标准的研制提供各方认可的中医药基础术语概念。

按照TAUG一般撰写规范，本项目TAUG初稿包括引言、受试者和疾病特征、疾病诊断与评估、常规数据四大部分。引言部分主要为目的、文档结构、控制术语等常规部分，其中，本项目开发的28种常见脉象的受控术语将维护在NCI-EVS管理的CDISC受控术语库中;受试者和疾病特征部分从现代医学和中医学角度分别阐述对冠心病心绞痛的认识;疾病诊断与评估部分将给出舌诊等概念图、新开发的全身系统（whole body，WB）数据模型和7个证型SDTM数据递交模型和其中1个证型的ADaM数据分析模型运用实例;常规数据部分将以实例形式展示如何運用现有CDISC标准来收集心电图运动平板等冠心病心绞痛临床试验中常见的疾病评估数据。

3  讨论

经过1年多的项目实施，中外项目组成员共召开网络研讨会20余次，作为首个推进实施的中医药CDISC数据标准项目，开发中医药临床研究数据标准面临的困难主要有2个：①因对人体和疾病认识上的差异而影响数据模型的确定，如中医学的舌象和脉象本是对人体感受病邪及脏腑气血津液等整体情况的反映，但最初CDISC数据模型专家却基于现代医学认识将其归属于消化系统和心血管系统，并据此收集相关舌脉象数据，后经过反复沟通并向CDISC数据模型专家阐述中医舌脉象含义、机制、常见结果及其意义，最终决定新开发全身系统数据模型来收集相关数据;②中医学本身的标准化程度影响数据模型的确定，如现有CDISC数据标准中对已经过信度和效度验证的量表，一般使用调查量表模型（questionnaires，QS）收集相关数据，并对其中的相关变量进行控制，形成CT。但是，目前中药新药临床试验中使用的中医证候诊断和评价表多是参考相关指导原则或专家意见制定，大多未经过信度和效度验证，因此，只能对证候诊断和评价表中收集的数据做分类分析，确定其在CDISC数据标准中的对应模型。

尽管目前存在一些困难，但在标准开发过程中仍应注意保持中医学理论系统的特点，并通过适当的语言转化阐述中医学理论，以开发出各方认可的、具有科学性和实用性的标准。2016年12月正式颁布的《中华人民共和国中医药法》强调加强中医药标准体系建设，推动建立中医药国际标准系统。因此，有必要深化与CDISC在中医药临床研究数据标准化方面的合作研究，努力推进中医药临床研究的国际化。

参考文献：

[1] Clinical Data Interchange Standards Consortium. CDISC Mission & Principles[EB/OL].[2016-09-14].http：//www.cdisc.org/about/mission.

[2] 吴崇胜，包文俊，王军，等.CDISC标准介绍及在中国的应用[J].药学学报，2015，50（11）：1428-1433.

[3] 国家食品药品监督管理总局.临床试验数据管理工作技术指南[EB/OL]. [2016-08-05].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/160961.html.

[4] Clinical Data Interchange Standards Consortium. Therapeutic Areas[EB/OL].[2017-01-05].https：//www.cdisc.org/standards/therapeutic-areas.

[5] Clinical Data Interchange Standards Consortium. Asthma Therapeutic Area User Guide v1.0[EB/OL].[2017-01-05].https：// www.cdisc.org/standards/therapeutic-areas/asthma.

[6] Clinical Data Interchange Standards Consortium. Diabetes Therapeutic Area User Guide v1.0[EB/OL].[2017-01-05].https：// www.cdisc.org/standards/therapeutic-areas/diabetes.

[7] Clinical Data Interchange Standards Consortium. Bylaws & Policies[EB/OL].[2017-01-05].https：//www.cdisc.org/about/bylaws.

[8] 陆芳，李庆娜，赵阳，等.中药新药临床研究数据管理应用CDISC标准的初步探讨[J].中国中医药信息杂志，2016，23（1）：9-14.

[9] Clinical Data Interchange Standards Consortium. Controlled Terminology[EB/OL].[2017-01-05].https：//www.cdisc.org/standards/ semantics/terminology.

[10] 國家食品药品监督管理总局.中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则[EB/OL].[2016-11-01].http：//www.sda.gov.cn/WS01/ CL1616/90942.html.

[11] Clinical Data Interchange Standards Consortium. Public Review [EB/OL]. [2018-08-29].https：//www.cdisc.org/public-review/traditional-chinese-medicine-coronary-artery-disease-angina-v10.

[12] World Health Organization Regional Office for the Western Pacific. WHO International Standard Terminologies on Traditional Medicine In the Western Pacific Region[EB/OL].[2016-11-01]. http：//www.wpro.who.int/publications/PUB_9789290612483/en/.

[13] 全国科学技术名词审定委员会.中医药学名词[M].北京：科学出版社，2005.