消栓肠溶胶囊对缺血性脑卒中恢复期患者神经损伤、脑血流灌注及血清CRP和Hcy水平的影响

2019-03-18丁辉燕张淑琴邓立军韩裕富

中国医药导报 2019年2期

丁辉燕张淑琴邓立军韩裕富

[摘要] 目的观察消栓肠溶胶囊对缺血性脑卒中恢复期患者神经损伤、脑血流灌注及血清C反应蛋白（CRP）和同型半胱氨酸酶（Hcy）水平的影响。方法选择武汉市第六医院神经内科2017年1～10月收治的92例缺血性脑卒中恢复期患者为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，对照组46例给予西医常规药物治疗，观察组46例在对照组治疗基础上给予消栓肠溶胶囊治疗。治疗4周后，观察两组脑血流灌注[收缩期峰值流速（PSV）、平均流速（TMV）、阻力指数（RI）]、神经损伤[泛素羧基末端水解酶-1（UCH-L1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）、S100B蛋白（S100B）]、血清Hcy和CRP水平的变化情況，并统计两组临床疗效，比较两组治疗期间用药安全性。结果观察组治疗后总有效率显著高于对照组（P < 0.05）;两组治疗后PSV、TMV水平均明显高于治疗前（均P < 0.05），RI均明显低于治疗前（均P < 0.05），且观察组上述各脑血流灌注指标改善情况均明显优于对照组（均P < 0.05）;两组治疗后UCH-L1、NSE、GFAP、S100B水平均明显低于治疗前（均P < 0.05），且观察组上述各神经损伤指标水平均明显低于对照组（均P < 0.05）;两组治疗后血清CRP和Hcy水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且观察组CRP和HCY水平均明显低于对照组（P < 0.05）;两组用药治疗期间血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、心电图、电解质均未出现明显异常，且无严重不良反应发生。结论消栓肠溶胶囊能够显著提高脑血流灌注，抑制血清Hcy和CRP表达，减轻脑组织炎性损伤，优化神经功能，有助于改善缺血性脑卒中恢复期患者的神经功能缺损程度，促进疾病转归。

[关键词] 缺血性脑卒中恢复期;消栓肠溶胶囊;神经损伤;脑血流灌注;C反应蛋白;同型半胱氨酸酶

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）01（b）-0067-05

[Abstract] Objective To observe the effect of Xiaoshuan Enteric-dissolution Capsules on nerve injury， cerebral blood perfusion， serum C-reactive protein （CRP） and serum homocysteine （Hcy） in convalescent patients with ischemic stroke. Methods Ninety-two convalescent patients with ischemic stroke admitted to the Department of Neurology of Wuhan Sixth Hospital from January to October 2017 were selected as the research objects. According to the random number table， they were divided into the observation group and the control group. Forty-six patients in the control group were treated with conventional Western medicine， and forty-six patients in the observation group were treated with Xiaoshuan Enteric-dissolution Capsules on the basis of the treatment in the control group. After 4 weeks of treatment， the cerebral blood flow perfusion [peak systolic velocity （PSV）， mean velocity （TMV）， resistance index （RI）]， nerve injury， [ubiquitin carboxyl terminal hydrolase - 1 （UCH L1）， neuron specific enolization enzyme （NSE） and glial fibrillar acidic protein （GFAP）， called S100B protein （called S100B）]， Hcy and CRP levels， changes of two groups were observed， clinical curative effect was counted， medication safety during treatment was compared between the two groups. Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， PSV and TMV levels in both groups were significantly higher than those before treatment （all P < 0.05）， RI levels were significantly lower than those before treatment （all P < 0.05）， and the improvement of the above cerebral blood perfusion indexes in the observation group was significantly better than that in the control group （all P < 0.05）. After treatment， UCH-L1， NSE， GFAP and S100B levels in both groups were significantly lower than before treatment （all P < 0.05）， and the above nerve injury indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group （all P < 0.05）. Serum CRP and Hcy levels in both groups after treatment were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and CRP and Hcy levels in the observation group were significantly lower than those in the control group （P < 0.05）; blood routine， urine routine， stool routine， liver and kidney function， electrocardiogram， electrolyte were not significantly abnormal during the treatment of the two groups， and no serious adverse reactions occurred. Conclusion Xiaoshuan Enteric-dissolution Capsules can significantly improve cerebral blood perfusion， inhibit the expression of serum Hcy and CRP， reduce inflammatory injury of brain tissue， optimize nerve function， and help improve the degree of nerve function defect in the convalescent period of ischemic stroke， and promote the outcome of the disease.

[Key words] Ischemic stroke recovery period; Xiaoshuan Enteric-dissolution Capsules; Nerve injury; Cerebral blood perfusion; C-reactive protein; Homocysteine

缺血性脑卒中是指脑供血动脉发生狭窄或完全闭塞，造成脑供血不足而引起的脑组织坏死的临床综合征。本病占全部脑血管疾病的75%～85%，患者临床症状主要为口眼歪斜、言语不利、半身不遂甚至卒然扑倒等，具有高致残率、高病死率、高复发率等特征，是全球重要的致死性疾病之一，严重危害人类的生命和健康安全[1]。缺血性脑卒中的病理生理变化是一个动态过程，其根据病程进展分为急性期、恢复期、后遗症期，其中恢复期是指缺血性脑卒中急性期经溶栓、抗凝治疗后2周～6个月，患者在此阶段大多伴有不同程度的神经功能障碍。临床研究证实，恢复期是缺血性脑卒中治疗的关键时期，因恢复期6个月之后即为后遗症期，故恢复期的规范化治疗直接影响缺血性脑卒中患者的致残后遗症发生率和远期神经功能的恢复[2-3]。目前，西医对缺血性脑卒中的治疗以扩张血管、抗凝、降血脂、降血压、营养神经、康复训练等手段为主，但由于西药治疗机制较单一，整体疗效十分有限，患者经治疗后临床致残率和复发率仍居高不下。近年来，中西医结合逐渐成为临床治疗脑血管疾病新的发展方向，多种中医治疗方法被应用到缺血性脑卒中的临床辅助治疗中。中医认为，气虚血瘀是导致缺血性脑卒中发生的主要病理基础，治疗应以益气、活血、化瘀为主要原则。消栓肠溶胶囊是以中医著名方剂补阳还五汤为基础而研制出的新型中成药，对缺血性中风气虚血瘀证具有确切的治疗效果。本研究采用消栓肠溶胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期患者，取得了满意的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择武汉市第六医院神经内科2017年1～10月收治的缺血性脑卒中恢复期患者92例，将患者根据随机数字表法分为观察组和对照组。观察组46例，男31例，女15例;年龄38～70岁，平均（57.1±4.1）岁;病程21～147 d，平均（45.5±7.7）d。对照组46例，男32例，女14例;年龄33～68岁，平均（56.8±3.9）岁;病程23～145 d，平均（47.2±7.5）d。两组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。纳入标准：西医诊断符合《各类脑血管疾病的诊断要点》[4]对缺血性脑卒中恢复期的规定。中医病名和证候分类标准参照《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[5]，辨证为气虚血瘀证，主症：口眼■斜，言语謇涩，半身不遂，偏身异常;次癥：面色晄白，气短，无力，自汗;舌脉：舌质黯淡，舌苔白腻，舌边有齿痕，脉沉细。患者年龄18～70岁，首次发病，病程2周～6个月，神经功能缺损评分（NIHSS）7～30分。排除标准：腔隙性脑梗死、后循环梗死、短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中后脑出血患者;由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、心脏病、代谢障碍疾病等引起的缺血性脑卒中，存在严重出血倾向者;合并重要脏器功能障碍者;合并严重的原发性疾病者;伴有严重失语及认知功能障碍者;妊娠期、哺乳期患者;精神疾病患者。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组给予西医常规药物治疗，包括阿托伐他汀钙片（北京嘉林药业股份有限公司，产品批号：101106，规格：10 mg），每日口服20 mg，每日1次;阿司匹林肠溶片[舒泰神（北京）生物制药股份有限公司，产品批号：150301，规格：50 mg]，每日口服100 mg，每日1次。连续用药4周。观察组在对照组治疗基础上给予消栓肠溶胶囊（三门峡赛诺维制药有限公司，产品批号：171203，规格：0.2 g），每次口服0.4 g，每日3次，以4周为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.3 观察指标

①临床疗效：参照《脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准》[6]。治愈：90%≤神经功能缺损评分减少≤100%，临床症状几乎完全消失，病残程度0级;显效：46%≤神经功能缺损评分减少<90%，临床症状出现显著改善，病残程度1～3级;进步：18%≤神经功能缺损评分减少<46%，临床症状有所改善，病程程度升高1级或1级以上;无效：神经功能缺损评分减少 <18%，临床症状无任何改善，甚至出现加重。治愈+显效+进步=总有效。②脑血流灌注：采用彩色多普勒超声仪检测患者治疗前及治疗4周后颈内动脉的血流灌注状况，检测指标主要为收缩期峰值流速（PSV）、平均流速（TMV）和阻力指数（RI）。③神经损伤：使用放射免疫法检测患者治疗前及治疗4周后神经损伤水平变化，指标主要包括泛素羧基末端水解酶-1（UCH-L1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）、S100B蛋白（S100B）。④血清血清同型半胱氨酸酶（Hcy）和C反应蛋白（CRP）：收集患者治疗前及治疗4周后的清晨空腹静脉血5 mL，以荧光偏振免疫法检验患者Hcy水平，以酶联免疫吸附试验法检测CRP水平的变化。⑤安全性分析：记录两组用药期间血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、心电图、电解质的变化情况，密切观察两组用药不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

以SPSS 22.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较

治疗后，观察组总有效率明显高于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后脑血流灌注指标比较

两组治疗前PSV、TMV、RI比较差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组PSV、TMV水平均明显高于治疗前（均P < 0.05），RI明显低于治疗前，且观察组上述各脑血流灌注指标改善情况均明显优于对照组（均P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后神经损伤指标比较

两组治疗前UCH-L1、NSE、GFAP、S100B比较差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组UCH-L1、NSE、GFAP、S100B水平均明显低于治疗前，且观察组上述各神经损伤指标水平均明显低于对照组（均P < 0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后血清CRP和Hcy水平比较

治疗前两组血清CRP和Hcy水平比较无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组血清CRP和Hcy水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且观察组降低程度更明显（P < 0.05）。见表4。

2.5 两组用药安全性分析

两组用药治疗期间血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、心电图、电解质均未出现明显异常，且无严重不良反应发生。

3 讨论

缺血性脑卒中是一种发病率、病死率、致残率均较高的缺血性脑血管疾病。近年来，随着人口老龄化程度的不断加剧，脑血管疾病的发病率呈显著升高的趋势，发病年龄也日益年轻化，已成为导致我国人口死亡的主要病因之一[7-9]。缺血性脑卒中的发病机制十分复杂，涉及血管内膜损伤、脂质代谢、血小板聚集、血流动力学异常等，常见危险因素包括冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症和肥胖等，其中脑血流灌注障碍是导致本病发生的根本原因。颈内动脉是负责给脑组织供应血液的主要血管，颈内动脉内的血流速度和阻力能够直接反映出脑部血供状况。PSV和TMV分别代表颈内动脉的最大血流速度和平均血流速度，脑卒中发生后PSV和TMV水平会出现显著降低，恢复期该两项指标水平与病情恢复程度呈高度一致性。RI代表颈内动脉的血管阻力，脑卒中发生后RI水平会出现明显升高，升高程度与血管堵塞程度呈正相关。此外，最新研究发现，血清Hcy和CRP水平的升高与缺血性脑卒中的发生及发展具有密切的关系。Hcy是蛋氨酸循环的中間代谢产物，具有促进自由基生成和血管平滑肌增殖、诱导血小板聚集和凝血酶产生等作用，其水平升高后，可加重血管基质损害及动脉壁内皮氧化损伤，是导致动脉粥样硬化和缺血性脑卒中发生的独立危险因素[10]。CRP是一种极为敏感的炎性标志物，当机体内有炎症发生时，CRP水平会出现迅速升高。临床研究证实，缺血性脑卒中急性期患者体内的CRP水平显著高于健康人群，缺血性脑卒中恢复期CRP水平较急性期虽有所降低，但仍明显高于正常值[11]。因此，监测Hcy和CRP的水平变化能够在一定程度上反映缺血性脑卒中恢复期患者的病情发展程度，对临床治疗具有重要的指导意义。UCH-L1、NSE、GFAP、S100B是反映神经功能损伤程度的重要生物学指标，在正常生理状态下，上述指标在循环血液中的含量非常低，几乎检测不到，当神经胶质细胞功能异常及神经组织和神经元细胞发生损伤后，UCH-L1、NSE、GFAP、S100B水平会出现显著升高，并在脑脊液和外周血中被检测到。现代医学对缺血性脑卒中的二级预防越来越深入，其认为血液成分改变、血管壁病变及血流动力学变化是缺血性脑卒中恢复期发生再梗的主要危险因素，因而强调抗凝和抗血小板聚集的治疗。本研究中对照组选择阿托伐他汀钙片、阿司匹林肠溶片治疗，其中阿托伐他汀钙片是一种他汀类调节血脂药物，其能够抑制胆固醇合成，促进低密度脂蛋白受体合成，从而降低低密度脂蛋白胆固醇和血液胆固醇水平[12];阿司匹林肠溶片是临床预防心脑血管梗塞性疾病的重要药物，具有抑制血小板聚集、对抗血栓形成的作用，在心血管疾病的一级和二级防治中占有举足轻重的地位[13]。本研究结果显示对照组总有效率为76.1%，脑血流灌注指标、神经损伤指标、血清CRP和Hcy水平均出现明显改善，提示阿托伐他汀钙片、阿司匹林肠溶片联合治疗缺血性脑卒中恢复期具有一定效果。

缺血性脑卒中归属中医“中风”范畴，中医认为本病病因不外乎劳欲过度、内伤积损、情志不畅、饮食不节等，病机主要包括风、痰、火、虚、瘀。气虚血瘀为中风病的病理基础和基本证候类型，本虚标实为中风病的病理性质，在本表现为元气虚弱，运血无力;在标表现为风、痰、火、瘀侵犯脉络。患者气血亏虚，肾精亏耗，血行迟缓而无力，瘀血内停，脉络痿痹，筋脉失养，发为中风。缺血性脑卒中恢复期是神经系统、脑功能和肢体运动功能重新获得功能协调和代偿的重要阶段，该时期的病例性质仍以元气虚弱和脉络痿痹为主要表现，加上急性期病理产物继续损伤脑神经元细胞，造成神经细胞进一步受损[14]。故缺血性脑卒中恢复期的病理机制并未发生实质性的改变，治疗仍应采用益气、活血、化瘀之法。中医治疗非常注重整体协调，清代王清任在《医林改错·瘫痿论》中专门设立“半身不遂”条目，并依次创立补阳还五汤。补阳还五汤治疗中风的有效性被临床确认后，如何进一步提高该方剂的疗效成为临床研究的重点方向，于是近几年出现了一系列对补阳还五汤活性成分剂型开发与变更的临床研究。如李雅等[15]研究了补阳还五汤复方超微饮片浸泡液与传统汤剂化学成分的异同，发现超微饮片浸泡液浸出物明显高于传统汤剂，黄芪甲苷水平与传统汤剂大致相当，薄层斑点比传统汤剂显著，并得出结论：超微饮片浸泡液能够避免煎煮汤剂对药材有效成分造成的耗损，并能在短时间内快速释放药物的有效成分。消栓肠溶胶囊正是在补阳还五汤基础上，遵循原汤剂君、臣、佐、使配伍原则，运用高效萃取、虫草分离等现代工艺提取原方中主要药效成分，并经大量减毒增效研发而成的新型药物。组方中黄芪大补元气，可促使气旺血行，瘀除络通，为本方中君药。当归活血通络而又不伤血，为本方中臣药。赤芍、川芎、桃仁、红花活血祛瘀，四药为本方中佐药，可显著增强臣药之功效。地龙善于通行经络，周行全身，主治任何原因引起的血脉不畅、经络阻滞之证，具有通经活络之功，为本方之佐药。诸药相互配伍，共奏益气、活血、通络之功。现代药理学研究证实，黄芪具有扩张血管、降低血液黏稠度，改善组织血液供给状况，降低心血管病变发生风险的作用[16]。当归具有抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、抗凝血的作用，此外，当归能够显著提高由环磷酰胺引起的鸡血虚模型中的血红蛋白和红细胞水平[17]。赤芍中的芍药苷成分能够通过激活腺苷A1受体，对抗细胞凋亡、抑制纳内流、改善细胞钙超载损伤等途径而保护神经细胞，赤芍总苷具有抗凝和抗血栓形成的作用[18];川芎嗪能够透过血脑屏障而对各种全脑或局灶性缺血-再灌注损伤发挥显著的保护作用，此外，川芎嗪对多种不同的血栓动物模型具有较好的对抗血小板聚集和血栓形成的作用[19];桃仁具有提高脑血流量、减轻脑血管阻力、抗凝血、抗血栓及改善血流动力学等作用[20];红花具有显著的抗凝血和抗血栓作用，能够显著改善脑组织的微循环障碍，对脑血管病变具有较好的防治作用[21];地龙含有丰富的纤溶酶和蚓激酶，具有显著的抗凝血、抗血栓、降纤、溶栓作用，对脑血栓、脑梗死等脑血管疾病具有确切的疗效[22]。由此可见，消栓肠溶胶囊中各药物成分能够通过不同途径发挥抗凝、抗血小板聚集、抗血栓形成的作用，对缺血再灌注脑损伤和神经功能缺损均具有显著的改善作用。

本研究结果显示，治疗后观察组总有效率显著高于对照组，脑血流灌注（PSV、TMV、RI）、神经损伤（UCH-L1、NSE、GFAP、S100B）、Hcy、CRP水平改善情况均明显优于对照组，两组用药治疗期间均无严重不良反应发生。提示消栓溶胶囊能够显著提高脑血流灌注，抑制血清Hcy和CRP表达，减轻脑组织炎性损伤，优化神经功能，有助于改善缺血性脑卒中恢复期的神经功能缺损程度，促进疾病转归。

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