长期管理是降低子宫内膜异位症复发的关键

潘锋

以“健康中国，妇女健康”为主题的“2018年林巧稚妇产科学论坛暨第十四届妇产科华润会议”日前在北京举行，本次论坛理论联系临床实际，突出人文理念，覆盖了我国妇产科学领域的重点临床内容，以专题讲座、病例分析、专家面对面等多种形式开展学术交流。中国医学科学院北京协和医院妇科冷金花教授在题为“子宫内膜异位症的长期管理”的报告中分享了子宫内膜异位症（EM）诊疗研究的最新进展，并强调子宫内膜异位症是一种慢性病，腹腔镜手术是重要的治疗手段，但术后复发是一个不容忽视的问题，长期管理是降低术后复发率的关键。

术后复发是常见问题

冷金花教授首先介绍说，子宫内膜异位症（简称“内异症”）是女性生育年龄的常见病，近年来发病率呈明显增高趋势，育龄期妇女的患病率高达10%至15%，妇科手术中有5%至10%被发现存在内异症，80%内异症患者合并明显痛经，50%内异症患者合并不孕。根据临床统计，慢性盆腔疼痛的女性中80%存在内异症，10个不孕妇女中30%至40%是因内异症所致。

自1927年Sampson定义内异症至今90年来，内异症的诊治经历了一个不平凡的发展过程，人们对内异症的认识也从生育年龄妇女的常见病扩展到世界范围内的社会问题和健康问题，从卵巢“巧克力囊肿”发展到分布广泛、形式各样的“盆腔沙尘暴”，从经典的经血逆流理论发展到“在位内膜决定论”，再到“源头治疗”的多种学说互为补充，特别是在治疗方面，从根治性手术发展到缓解疼痛，改善生育，综合治疗，长期管理的治疗理念。这些变化体现了近年来人们对生命、器官、生育、人性、个体的观念改变和进步，改善患者生活质量成为内异症治疗的核心内容，新的诊治观念势必改变和优化临床实践，让更多患者获益。

冷金花教授说，内异症引起的疼痛和不育等问题严重影响妇女的健康和生活质量，所带来的临床问题形式多样，预测困难，目前还没有一种好的分子生物学方法可用来预测内异症复发。内异症危害女性生活质量，但不改变预期寿命，因此内异症不同于恶性肿瘤复发，治疗需要更加个体化。内异症威胁女性生育水平，辅助生育结局更差，因此对年轻妇女不提倡反复手术。反复手术可造成卵巢储备功能下降，药物治疗本身不能改善妊娠率。40岁以上较大年龄的内异症患者恶变机会可能增加，尤其是卵巢内膜异位囊肿的患者更要警惕恶变问题。

冷金花教授介绍，近10年来得益于腹腔镜手术及外科手术技术的进展，内异症治疗手术水平已有了长足提高。微创手术逐渐拓展到过去的只能开腹手术的范围，国内外腹腔镜下深部浸润型子宫内膜异位症（DIE），特别是输尿管、肠道内异症切除的报道越来越多，手术并发症也逐渐下降。手术是内异症最基本的治疗方法，手术能够明确诊断，切除病灶，但在手术技术不断提高的背景下，术后复发依然是困扰患者最大的问题。无论是疼痛复发还是囊肿复发，2年复发率约为20%，因此人们越来越认识到内异症不是一个“一刀切”的疾病，尽管它为良性但极易复发，因此也将其称为“良性癌”或“不可治愈的疾病”。以往文献中报道的复发率差别很大，如以疼痛为主要观察指标的研究，复发率差异明显，而以囊肿或病灶为主要观察指标的研究，复发率差异也很大，这与复发的定义、内异症的类型、外科手术及术后药物干预、疾病严重程度、进行手术的医院级别和手术医生技能等很多因素有关。

冷金花教授还介绍了北京协和医院开展的内异症复发相关研究情况。他们以囊肿为观察指标，对613例卵巢囊肿前瞻性系统评估和随访3年，卵巢囊肿复发率为5.8%，术后自然妊娠率为30.1%，双侧卵巢子宫内膜异位症囊肿术后复发中位时间为31个月，单侧复发中位时间为39个月;以疼痛为观察指标，随访533例中重度痛经lap手术后2年疼痛复发率为7.8%，5年疼痛复发率为19.8%，直肠型DIE患者2年疼痛复发率为14.2%。荟萃分析既往的研究结果，内异症2年复发率为19.1%;5年复发率为40%至50%，疼痛的复发率高于囊肿的复发率。但目前缺乏5年以上的研究数据，近年来也缺乏大样本、高质量的关于内异症复发的临床研究。

规范手术治疗

冷金花教授介绍，影响内异症复发的主要因素包括，既往子宫内膜异位症手术史、双侧盆腔病变、左侧盆腔病变、后穹隆触痛结节、术后rAFS评分高、术后孕次、术后应用孕激素治疗6个月和年龄因素等。内异症复发的高危因素有，年轻患者、仅有一侧病灶、rAFS分期、rAFS大于70分、囊肿大小、术前严重的盆腔疼痛、未怀孕、术前药物治疗、初次手术彻底性、手术范围和痛性结节等。此外，盆腔致密粘连、后陷凹封闭、深部结节、阴道直肠膈病灶、输卵管受损、伴子宫腺肌病等也是内异症复发的高危因素。同时，内异症复发高危因素也与干预方式有关，如术后仅观察的复发率高于术后用药治疗，有病灶残留的复发率高于病灶切除，重度病变的复发率高于轻度病变，不同部位内异症复发率也不尽相同，其中深部浸润型复发率最高。

同时，手术的风险性和术后的生活质量也逐渐引起了学者们的注意。内异症手术并不适用于所有DIE患者，总的趋势是更理性、更人性化、更强调手术风险最小化和患者获益最大化，也建议对困难的DIE手术应由经验丰富的专科医生接诊和多学科团队合作。例如北京协和医院研究了DIE主要位于后盆腔的解剖分布特点，报道了DIE與疼痛的密切关系和保守性腹腔镜手术治疗DIE相关疼痛的长期疗效。近年来，国外学者也相继报道保守性手术治疗直肠DIE，长期随访患者生活质量优于根治性肠段切除。北京协和医院对102例阴道直肠隔DIE行部分切除联合药物治疗，患者生活质量的长期随访研究结果也支持对内异症长期管理临床效果好，患者生活质量满意，不良反应少，是一种安全有效的联合治疗长期管理模式，这一研究也为内异症患者保守性手术长期管理的可行性和有效性提供了有力支持的证据。

冷金花教授强调，内异症手术时机和术式的选择需更规范，手术指征和手术时机的选择更为严格，并强调术前生育力评估的重要性。目前，内异症不育机制仍然不明，对于合并不育的卵巢囊肿型内异症，每一次手术除了剥离囊肿，还不可避免地会对卵巢功能造成破坏，因此对于未生育的卵巢囊肿型内异症患者，选择合适的手术时机，术后长期管理，延缓复发，指导生育就显得非常重要。对合并不育的内异症患者，首先应该进行生育力评估而不是直接手术，手术治疗只是不育治疗中的一部分，术后的辅助生育更为重要。同时，对于复发型内异症，越来越多的医师明确反对多次反复手术;合并不育的DIE手术对改善生育的作用近年来争议较多，2015年Capelle等的一项队列研究结果显示，合并不育的DIE患者病灶未切除、部分切除和完全切除三组之间，体外受精胚胎移植（IVF）成功率和分娩率无明显差异，因此对DIE不育患者是先进行手术还是直接辅助生育尚需进一步研究。此外，要规范手术分离粘连、止血技巧，对于卵巢异位囊肿剥离熟悉正确解剖层次可以大大减少卵巢创面出血，从而减少电凝止血。

持续整个生育年龄

冷金花教授介绍，随着对内异症认识的不断深入，内异症的长期管理内容也从经验性治疗药物、手术或二线药物治疗发展到长期药物治疗和管理。医学界更加清晰地认识到内异症病灶的多样性、复杂性、难治性。内异症从青春期开始直至整个生育年龄持续近40年，加上近年来对内异症恶变及内异症相关卵巢癌的重视，内异症被认为是一个诸多临床问题的集合体或类似“症候群”，在患者的不同年龄阶段临床表现重点不同。

青少年内异症症状更隐匿、更不典型，诊断延迟在青少年内异症患者中也最为突出，世界各国的报道平均诊断延迟8年至10年，因此对青少年内异症提高诊断率最为紧迫。年轻育龄期女性内异症患者主要表现为以痛经为主的各种疼痛、卵巢子宫内膜异位囊肿;而在有生育要求的患者中，不育则是突出的矛盾;在绝经期患者中，恶变是需要高度警惕的问题。因此，面对诸多纷繁的、相互关联的内异症临床问题，应充分认识到这一良性疾病治疗的复杂性，认识到“以临床问题为导向，以患者为中心，分年龄阶段处理”的必要性和重要性，这也是内异症长期管理的重要内容。

冷金花教授认为，青少年内异症患者重在痛经的药物治疗;年轻内异症患者初治手术要更加规范和全面，要注重卵巢功能保护和术后长期管理，减少复发是关键;不育内异症患者的诊治要求术前强调生育力评估，辅助生育治疗更重于手术;复发内异症患者综合治疗更好，反复手术会造成卵巢功能下降以及出现潜在各种手术并发症风险;围绝经期及绝经期内异症患者需要警惕恶变问题，手术应以减少复发和防止恶变为主要目的。冷金花教授表示，提高患者生活质量，解决不同年龄段患者的最主要临床问题是内异症治疗的终极目标，只有充分理解和真正做好分阶段处理，分层次治疗，才能面对内异症这一错综复杂的临床问题始终保持思路清晰，才能在患者的各个年龄阶段带给她们最需要的获益。

冷金花教授强调，现在人们对内异症有了新的再认识，内异症是一种像高血压、糖尿病一样需要长期管理的慢性病，通过手术治疗可以缓解内异症疼痛，但停止治疗后内异症容易复发，因此内异症应该被看作是一种需要最大限度地使用药物，避免反复手术，终身管理的慢性病。内异症被认为是一种“可管理的疾病”并不是要否认其复发的特性，而是要采用一种更积极、更有计划、更整体、更有序的治疗模式，更强调术后的整体管理和综合治疗，从根本上来说这是内异症治疗理念上最大的进步。临床实践证明，长期管理对减少疼痛复发是有益的，结果也是令人满意的。

药物治疗是重要方向

冷金花教授说，长期以来，延缓或减少术后复发是内异症管理中亟待解决的重要问题。内异症是一种性激素依赖性疾病，激素依赖也是内异症复发的基础。如果手术病灶没有切除干净或有异位病灶，只要诱因还在，在术后停药或术后雌激素刺激下，原有残留病灶就会“复燃”，因此减少内异症复发重在初始治疗，并重视药物的持续巩固治疗和管理。药物治疗是内异症长期管理的重要方向。

2012年发表的一项系统回顾与Meta分析观察了术后随访2年以上的復发率，分析了4项内异症囊肿术后复发率情况，术后至少服用COC 12个月以上的患者与未服药患者比较，结果显示术后坚持COC长期维持治疗，显著减少子宫内膜异位囊肿复发风险，36个月累计风险、绝对风险降低47%，相对风险降低80%;术后GnRH-a治疗后，COC长期维持治疗可预防复发，长期内分泌维持治疗患者是获益的。

2014年发表的一项关于卵巢囊肿腹腔镜术后复发情况的研究显示，手术年龄是影响术后复发的显著因素，术后激素药物治疗可延缓复发，因此如果无怀孕需求或其他不良反应，建议术后长期进行药物治疗以预防复发，对于术后未进行药物治疗的患者建议最长随访至5年。子宫内膜异位症全球指南也强调了术后药物治疗可以最大限度地减少复发。

冷金花教授介绍，目前内异症治疗有了更多的药物选择，包括非甾体类抗炎药、口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、高效孕激素、雄激素衍生物、左炔诺孕酮宫内缓释系统等，相关临床研究和报道都显示手术联合药物治疗和长期管理的良好前景。

冷金花教授认为，临床医师要熟悉各类药物的药理作用及不良反应，目光不能局限于一种药物的长期治疗。长期治疗不是简单的延长用药时间，而是一种有计划、有评价、有目标的综合治疗策略。要根据病人的需求和病人的具体情况选择和调整用药，不同阶段使用不同药物，将人性化个体化精神贯穿治疗全过程，不同药物的“序贯应用”可能是未来子宫内膜异位症长期药物管理的趋势。

冷金花教授指出，长期管理不仅仅是药物的合理应用，综合治疗才是长期管理的核心内容。如果医师把长期管理等同于药物治疗，其治疗效果也是狭隘和短期的，因此必须从思想上认识到综合治疗的精髓。长期管理贯穿患者的青春期、生育期和围绝经期，更注重患者生活质量的管理和生育力的保护，这也是近年来子宫内膜异位症诊治观念另一方面较大的进展。各国的最新指南都相继更新了子宫内膜异位症对生育力保护和促进生育的治疗，我国2015年第二版诊治指南中保护生育治疗更为具体。

冷金花教授最后说，内异症是一种“可管理良性疾病”，近年来内异症诊治观念发生了巨大变革，这些理念的变革正是在精准医学、整合医学发展的时代背景下对子宫内膜异位症的认识的不断深入和对个体人更敬畏更尊重的结果。中国学者在内异症基础研究和临床实践方面作出了巨大贡献，中国医师协会妇产科分会子宫内膜异位症专业委员会不久后将推出子宫内膜异位症长期管理的专家共识，科技部“十三·五”重点研发计划—子宫内膜异位症病因学及临床防治研究也于2017年启动，期望未来用中国的大数据为内异症的长期管理诊治提供更多的依据、更好的理念，更好地为内异症患者服务。

专家简介

冷金花，女，主任医师，博士生导师，中国医学科学院北京协和医院妇产科教授，长期从事子宫内膜异位症、子宫肌腺症以及妇科微创手术等的研究和诊疗工作。兼任中华医学会妇产科分会中青年委员，妇产科分会妇科内镜学组委员兼秘书等。承担及完成国家自然科学基金和多项省部级课题，负责科技部国家科技“十一·五”支撑计划“妇科微创手术规范化诊治”等研究，曾获得2004年度北京市科学技术进步奖一等奖、2006年度国家科技进步二等奖和多项院校奖，近5年在国内外核心期刊发表学术论文百余篇。