补阳还五汤联合介入治疗糖尿病足的现状与展望

刘文彬 王建波 桂定坤

[摘要] 糖尿病足是糖尿病常见的并发症，也是引起糖尿病患者截肢的主要原因。中医药作为我国传统医疗手段，对于治疗糖尿病足部溃疡、足部血管狭窄和糖尿病周围神经病变都有较好的效果，而介入作为近年来新兴起的技术，对于糖尿病外周血管的狭窄和闭塞也有很好的治疗作用。近年来许多医院创新性的应用补气扶正、活血化瘀的中药方剂联合介入治疗糖尿病足都取得了不错的效果。补阳还五汤作为补气活血通络的经典方剂，已广泛应用于糖尿病足的临床应用。本文从糖尿病患者侧支循环的建立，周围神经的改变，创面愈合的速度以及血糖、血脂的改善情况四个方面来介绍补阳还五汤联合介入治疗糖尿病足的现状并展望其治疗前景。

[关键词] 糖尿病足;中医药治疗;介入治疗;补阳还五汤

[中图分类号] R259          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（b）-0029-04

[Abstract] Diabetic foot is a common complication of diabetes and the main cause of amputation in diabetic patients. Traditional Chinese medicine， as a traditional medical means in China， has a good effect on the treatment of diabetic foot ulcer， foot vascular stenosis and diabetic peripheral neuropathy， and intervention， as a new emerging technology in recent years， has a good effect on the treatment of diabetic peripheral blood vessel stenosis and occlusion. In recent years， many hospitals have achieved good results in the innovative application of traditional Chinese medicine prescriptions of invigorating qi and strengthening the body， invigorating blood circulation and resolving blood stasis combined with interventional therapy for diabetic feet. Buyang Huanwu Decoction has been widely used in the clinical application of diabetic foot as a classical prescription for invigorating qi and activating blood circulation to clear collaterals. This paper introduces the current situation of Buyang Huanwu Decoction combined with interventional therapy for diabetic foot and its treatment prospect from four aspects： the establishment of collateral circulation， the change of peripheral nerves， the speed of wound healing and the improvement of blood glucose and lipid.

[Key words] Diabetic foot; Traditional Chinese medicine therapy; Interventional therapy; Buyang Huanwu Decoction

随着人民生活水平的提高以及人口的老龄化日益严重，糖尿病已经成为影响全球居民健康的主要慢性非传染性疾病之一。而糖尿病足是糖尿病最严重和治疗费用最多的并发症之一，目前糖尿病足已经成为糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因。中国有近1亿的糖尿病患者，15%的糖尿病患者在其一生中将发生糖尿病足，糖尿病下肢截肢者85%来缘于糖尿病足[1]。经皮血管成形术（percutaneous-transluminal angioplasty，PTA）是经导管等器械扩张再通动脉粥样硬化或其他原因所致的血管狭窄或闭塞性病变。PTA可以促进足部动脉重建，帮助侧支循环建立，改善糖尿病足的症状。它的优点是可以重复操作，缺点是介入术后再狭窄和不能开通内径更小的终末细动脉以改善终末循环[2]。补阳还五汤具有补气活血、通络的功效，它可以改善患者全身和局部的循环和微循环障碍，对于血管的开通以及防止再狭窄都具有很好的作用。但是单独应用补阳还五汤治疗糖尿病足起效相对缓慢，如果联合介入治疗将会有立竿见影的效果。本文就补阳还五汤联合介入治疗糖尿病足的现状进行综述。

1 补阳还五汤配合介入促进侧支循环的建立

1.1 补阳还五汤配合介入开通血管，改善血供

糖尿病足患者多伴有不同程度的下肢血管病变，下肢血管病变所致的管腔变窄、管壁弹性减弱等可进一步加重糖尿病足。近年来研究发现，随着下肢血管病变程度的加重，糖尿病足感染率也会随之提高[3]。糖尿病足血管病变的主要表现是缺血部位皮肤发凉，颜色改变，局部营养不良，发生干燥、角化、变脆，足部毛、甲、趾、肌肉出现变化，患处毛减少或脱落，足背静脉充盈时间延长，最严重的就是皮肤感染，发生坏疽。因此，糖尿病足的治疗可以分成以下几步：第一步是通过小截肢和/或引流控制感染;第二步是评估肢体缺血;最后一步是完成血管重建[4-5]。由于糖尿病足部的血管问题经常发生在膝关节以下，人工血管搭橋很难实行，然而小动脉病变的下肢血管介入治疗可以最大程度的保留肢体，所以介入成为了首选治疗方案。目前国际公认的介入手法是（PTA）和血管内支架植入术[6-7]。但是糖尿病所致的动脉粥样硬化经常累及小动脉，影响微循环，这些情况无法用导管导丝和支架解决，而中药恰好可以弥补这一点。中医的辨证论治法可以促进缺血肢体侧支循环的建立，改善下肢循环。将介入同中药两者联合，既可以开通闭塞动脉，又可以提高缺血机体的功能[8]。

在中医学中，补阳还五汤中黄芪具有补气的功效，当归、川芎、赤芍、红花具有活血化瘀的功效，气能生血也能行血，血能生气也能载气，所以补阳还五汤对于机体的缺血和血管闭塞都有很好的作用。从西医的角度来说，补阳还五汤可以有效降低血液黏稠度、抑制红细胞聚集并改善其变形、抑制血小板聚集，使血液运行流畅，将补阳还五汤和介入联合应用可以快速开通血管，改善血运。刘文泉等[9]选取糖尿病患者60例，按照随机数字表法分成观察组和对照组，给予系统规范的治疗，对照组施行介入后常规治疗，观察组在对照的基础上加服补阳还五汤，发现观察组在下肢皮肤温度、跛行距离、静息痛、足部坏疽这些方面的改善都要比对照组明显。说明在介入手段治疗下，可以使闭塞的大血管再通，联合中药治疗改善血供更加明显，为糖尿病足提供良好的血运条件。

1.2 补阳还五汤预防介入术后血管再狭窄

介入治疗糖尿足具有创伤小、安全性高、恢复快的优点，但是介入术后再狭窄也是一个不可忽视的问题[10]。当前介入术后再狭窄的机制尚未明确，可能是以下几个原因：①血管弹性回缩。②血小板活化，聚集，沉积。③血栓形成。④血管平滑肌细胞迁移，增殖并合成分泌细胞外基质。⑤炎性反应[11-12]。而且有文献报道称介入治疗可能会对血管内皮细胞产生损伤，促使其产生大量的活性氧化应激物质，引起内皮细胞功能的紊乱，刺激血管平滑肌细胞的增殖，导致患者血管再度狭窄[13-14]。

中医学认为，糖尿病足的血管再狭窄属于气阴亏虚，瘀血阻络，外感湿热，所以它的治疗应该以补气养阴为本，活血化瘀为标，标本兼治，应用补气活血的中药相互配伍、组方发挥药物的协同作用，补阳还五汤就是这样一个经典方。现代药理学研究表明，补阳还五汤可以通过调节TXB2和6-keto-PGF1α的比例，抑制血小板聚集，通过延长凝血时间，减少纤维蛋白原（FIB）从而抑制血栓的形成，并且即使血栓已经形成它也能明显降低动脉血中血小板活化因子（PAF）含量。近年來有大量研究表明补阳还五汤具有抗凝、扩张血管、保护血管内皮细胞的功能[15-16]。刘国才等[17]用补阳还五汤联合介入加常规抗凝治疗患者同单纯使用介入加常规抗凝治疗患者做对照，发现使用补阳还五汤的处理组术后预防再狭窄率为95.6%，而对照组为80%。所以用介入联合补阳还五汤对于血管的再狭窄也有很好的预防作用。

2 补阳还五汤改善介入术后周围神经病变

糖尿病足的病因除了周围血管病变，周围神经病变也是重要病因之一。糖尿病足的周围神经病变主要是下肢感觉神经受累。通常为对称性，典型者呈袜套式分布，先出现肢端感觉异常，可伴痛觉过敏、疼痛，后期感觉丧失，可伴运动神经受累，足小肌群萎缩，出现感觉性共济失调及神经性关节病。周围神经病变的发生与慢性持续性高血糖、代谢紊乱（多元醇途径增强、晚期糖基化产物积聚、氧化应激和脂质的改变）以及心血管危险因素密切相关[18]。其中氧化应激在糖尿病并发症发生中处于核心的角色，此外炎性表达的升高也与糖尿病血管病变和和神经病变有关[19]。

周围神经病变中医称为“脉痹”。病机是正气不足，六淫杂至，侵袭血脉，致血液凝涩，脉道闭阻。补阳还五汤益气活血、温经通脉治疗气虚血瘀型脉痹的效果显著。从西医的角度来说，补阳还五汤有助于神经损伤局部施万细胞增殖，改善神经轴浆运输，提高周围神经损伤后功能恢复效果，促进脊髓细胞体外存活和突起生长以及神经生长因子的表达。钟建林等[20]使用补阳还五汤配合中药泡足作为治疗组，使用甲钴胺治疗作为对照组，通过肌电图和症状改善情况，发现治疗组比对照组效果更加显著。贲莹等[21]用补阳还五汤对糖尿病大鼠周围神经功能及氧化应激反应进行测量，发现补阳还五汤能够有效降低糖尿病周围神经病变大鼠的氧化应激反应，发挥其保护作用，这说明补阳还五汤能够很好地改善患者周围神经病变，从而对糖尿病足的早日康复起到促进作用。

3 补阳还五汤促进介入术后创面的愈合

下肢动脉硬化闭塞导致干性坏疽是糖尿病足截肢的主要原因。通过介入开通血管，改善血运，可以明显改善患者症状，减少患者的截肢率[22]。但是随着术后时间的延长，患者创面愈合周期缓慢的问题也越来越明显。影响创面愈合的因素有异常炎性反应，血管生成减少和成纤维细胞的增殖不足等[23]。

中医学认为糖尿病足部的溃疡病机多以气阴两虚为本，脉络瘀阻为标。气虚夹有血瘀，血瘀又导致气虚，气虚血瘀恶性循环，肢体筋脉失于濡养麻木、疼痛、破溃而导致本病。治疗宜用补阳还五汤补气活血，托毒通络[24]。补阳还五汤重用君药生黄芪，大补脾胃元气，使气旺则血行，血运行有力，则瘀去络痛;臣药当归尾，善于活血，又可以养血，因而有化瘀而不伤血的好处[25]。

从西医的角度来说，成纤维细胞是创面愈合过程中的主体细胞，在创面修复中起着关键作用。而补阳还五汤中的黄芪不仅可以促进糖尿病患者创缘成纤维细胞的增殖，还可以降低细胞间黏附分子-1（ICAM-1），血管内皮细胞黏附分子-1（VCAM-1）的表达，减少白细胞与内皮细胞的黏附，并且抑制LPS诱导的细胞炎症，所以能在一定程度上提高溃疡的治愈率，降低截肢率和死亡率[26]。补阳还五汤中的红花能通过抑制ET、TXB2，从而达到扩张微动脉，改善微循环，增加神经血流量，改善缺血、缺氧，促进创面愈合的作用[27]。补阳还五汤中的当归含有当归多糖，它可以通过影响内源性凝血系统显著延长凝血时间和缩短出血时间提高伤口的愈合率[28]。而这些药物发挥出的协同作用对于糖尿病足的治疗具有很好的促进作用。刘文泉等[9]在行介入术后给治疗组服用补阳还五汤，同常规西药护理比较发现治疗组患者的血供改善更加明显，溃疡愈合的时间也大大缩短，这充分证明了补阳还五汤对于介入术后创面的愈合有很大的改善作用。

4 补阳还五汤其他作用

高血糖引起的一系列病理改变是糖尿病足的根本原因，所以治疗糖尿病足的同时必须控制血糖。补阳还五汤中的黄芪有效成分主要有氨基酸类、黄芪多糖、黄芪皂苷及一些微量元素，其中黄芪多糖对人体的血糖具有双向调节作用，能够使葡萄糖负荷后降低血糖水平[29-30]。此外三酰甘油升高已经被证明是糖尿病患者下肢截肢的独立危险因素。而补阳还五汤能够降低高脂血症大鼠的全血黏度、血细胞比容、纤维蛋白原，减慢红细胞沉降率，抑制因血脂升高和脂代谢紊乱引起的一系列血液流变学指标的改变，使血液处于低浓、低黏、低聚及低凝状态;能够升高高脂血症大鼠血清NO含量，NO含量的适度升高，一方面能够扩张血管，抑制血小板的黏附、聚集，有利于气血的流通以消除膏脂蓄积;另一方面能够抑制血管平滑肌细胞的增殖，迁移，从而达到祛除瘀血的目的，可有效防止高脂血症的发展，预防动脉粥样硬化的发生[31]。陆晋等[32]采用补阳还五汤结合胰岛素治疗2型糖尿病患者，能够显著降低患者的血糖、血脂水平，改善患者的血液流变学指标，临床疗效良好。此外有研究报道补阳还五汤对气虚型轻中度高血压患者有辅助降血压、辅助降尿微量白蛋白的疗效[33]。

糖尿病足作为糖尿病的严重并发症之一，致残致死率居高不下。随着年龄、病程的增加，糖尿病足患者的平均住院时间和平均住院费用一直在增加，如何寻找一种有效的方法，使糖尿病足患者治愈率提高已经成为刻不容缓的问题[34]。血管介入联合中药的方法给临床治疗糖尿病足带来曙光。血管介入可以直接针对病灶，效果显著。球囊扩张技术针对堵塞的部分可以直接扩张，并且可以反复操作，风险小，副作用低。补阳还五汤既可以配合介入开通血管，防止介入术后血管再狭窄，同时对于介入术后周围神经的改善，创面的恢复都具有很好的效果。将两者结合起来，从临床来看已经取得了不错的成果。但是我们也应该认识到补阳还五汤只能作为辅助药物治疗糖尿病足，并且补阳还五汤预防血管再狭窄，促进创面愈合的机制尚未明确，仅仅在临床上取得了很好的疗效，所以作用机制还需我们进一步研究。

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（收稿日期：2018-07-23  本文编辑：封   华）