胃食管反流病内脏高敏感中西医研究进展*

罗勇兵 马天宾 黄俊成 黄紫锋 黄国栋 叶 莹

胃食管反流病(GERD)为消化科门诊最常见胃肠道动力障碍性疾病之一。相关研究显示，欧美的发病率达到10%～20%，年发病率为0.38%～0.45%[1]，在我国的发病率也逐年上升[2]。且病程长，易反复等，对于患者是一个巨大的经济负担，严重影响患者的生活质量。目前有很多存在症状并且对常规治疗无效的患者, 本身并没有器质性病变, 如非糜烂性反流病(NERD)，因此其发病机制在既往酸反流及抗反流机制器质性病变研究基础上，更加重视食管本身功能的研究，认为食管内脏感觉高敏感性发挥着关键作用[3]，这也是可能解释常规PPI治疗效果欠佳的原因，也是近年来胃食管反流病发病机制研究的热点。

1 内脏高敏感产生机制

内脏高敏感是指引起内脏不适刺激或异常疼痛的阈值降低，内脏对伤害性刺激反应强烈或对生理性刺激产生不适感的现象[4]，是GERD重要发病机制，尤其在GERD患者中。近几年来各类临床及动物实验研究的日益深入，其机制也日益明确。其主要原因主要包括酸敏感受体激活、神经系统功能紊乱及精神心理因素异常，其具体形成机制主要有以下几方面；1)酸敏感受体：目前来讲研究最多主要有瞬时电位香草酸亚型 1(TRPV1)、酸敏感离子通道(ASICs)、蛋白激酶受体 2(PAR2)。当消化道组织出现应激或损伤时，就容易激活TRPV1，活化的TRPV1可以刺激人体产生胃肠道的痛觉，从而导致内脏敏感性阈值的降低，产生内脏高敏情况，放大伤害刺激后表现 。Shieh KR等[5]在关于 GERD患者内脏高敏感机制研究中亦证实，TRPV1中的表达明显高于无症状组和健康对照组。在蛋白激酶受体 2(PAR2)与内源性大麻素 (AEA)相关研究亦支持TRPV1在内脏高敏感产生过程中扮演着重要作用。其中酸敏感离子通道(ASICs)在食管内脏高敏感的外周致敏和中枢致敏形成过程中起到重要作用[6]。蛋白激酶受体 2(PAR2)广泛存在于机体组织中，其在胃肠道上皮、周围及中枢神经系统均有分布。Kandulski 等[7]研究发现 ， PAR2在NERD患者食管黏膜中的表达高于正常组。而PAR2通过激活TRPV1受体介导内脏高敏感性[8，9]。2)神经系统功能改变:支配胃食管神经感受阈值降低，导致内脏感觉敏感化，其过程包括外周与中枢敏感化，其调节过程中涉及多种神经递质的分泌释放及摄取。外周方面，有迷走和脊髓2条神经通路影响慢性疼痛感知和反应稳态。外周炎症环境中的刺激因子( 神经递质、 化学物质、代谢产物、肽类激素、炎症因子) 刺激感觉神经末梢，从而促进炎症递质(缓激肽、前列腺素、5-HT、组胺等 )释放, 从而使食管机械敏感纤维感知阈值下降, 同时也使对机械刺激不敏感的纤维转变为机械刺激敏感纤维。中枢方面，精神心理应激或其他原因引发的大脑皮层等功能改变，从而干扰或抑制中脑原先按固有兴奋性发挥止痛作用的核团的工作状态，这些核团的兴奋性受到抑制后，对脊髓下行疼痛反应通路的抑制水平降低[10，11]，通过神经活性物质(P物质、降钙素基因相关肽)释放的增加,作用于自主神经系统(迷走神经为主)、延髓脊髓疼痛抑制系统, 致自主神经系统、延髓脊髓疼痛抑制系统神经元兴奋性增加,神经可塑性改变使得脊髓高兴奋性持续存在, 可以使组织对以前原本无害的刺激发生敏感。3)精神心理因素如焦虑和抑郁会降低患者的内脏感觉阈值,国外权威研究[12]认为精神心理因素通过脑-肠轴影响内脏神经调控机制,参与食管高敏感的形成。从而引起“脑-肠轴”神经递质分泌、酸敏感离子通道、精神因素等异常改变，促使食管感觉异常及感觉过敏，导致GERD患者的食管对酸或机械性扩张的敏感性增强,对疼痛刺激的阈值减低。有一项大型人群的研究指出，伴有焦虑的人群患GERD的风险是健康人的3.2倍，伴抑郁者是其1.7倍，而同时合并焦虑及抑郁者为2.8倍[13]。此外，还有研究表明焦虑可增加酸诱导的食管痛觉过敏[14]。

2 西医治疗

目前西医针对内脏高敏感的作用机制，治疗也集中在于以上神经递质及特殊受体及精神因素干预治疗，如5-HT作为内脏高敏感性作用的神经递质，其相关研究也尤为透彻，其包括5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼、阿扎司琼、阿洛司琼等，以及5-HT4受体激动剂包括莫沙比利、普卡洛比利、伦扎比利、替加色罗等, 可提高食管LES肌张力,促进胃排空和大肠肠道运动,促进食物通过，可改善或降低内脏超敏感性。其中研究显示昂丹司琼可明显降低非心源性胸痛患者对食管球囊扩张的敏感性,说明 5-HT3 受体在食管感觉调控中起一定作用[15]。酸敏感离子通道3(ASICs3)在内脏高敏感的外周致敏和中枢致敏形成过程中具有重要作用，抑制其酸敏感离子通道3，可显著降低食管敏感性[16]。如常见的非甾体抗炎药物水杨酸制剂、阿司匹林等能直接抑制炎症过程中酸敏感离子通道3的表达和电流[17，18]，从而降低内脏敏感性。精神因素改变了患者察觉症状以及症状严重性的阈值，焦虑增加机体对酸的敏感性，加重无酸反流的症状；GERD症状加重又反过来增加患者对机体健康状况的过度担心，结果形成恶性循环[19]，故三环类抗抑郁药如氯咪帕明片、阿米替林片、多塞平片[20]配合抑酸制剂可显著降低内脏敏感性。抗焦虑、抑郁治疗的可能机制包括恢复大脑皮层功能状态, 改善内脏高敏感状态,调节神经递质浓度等。姚惠香[21]在常规抑酸药基础上，加用氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新)治疗伴焦虑、抑郁症状的难治性NERD, 其疗效评估显著高于单用PPIs组和黛力新组。同类研究如Yu等[22]研究亦发现，埃索美拉唑联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗伴情绪障碍的GERD患者，GerdQ量表、焦虑、抑郁症状评分较对照组及治疗前均有明显改善(P<0.05)。陈芷珉[23]研究发现，西酞普兰作为一种类抗抑郁药，可以通过降低食管内脏敏感性改善疗效差的患者的反流症状和精神心理异常。

3 中医治疗

目前中医对胃食管反流病内脏高敏感类似研究相对较少，但因其临床症候复杂性，在立足既往肝胃不和等认识基础上，也是新说林立，但总体趋向也是越来越注意情志在发病过程中的作用。如张秀莲等[24]研究表明疏肝和胃方可能通过降低脑、脊髓背角ncNOS及c-Fos蛋白表达的机制，从而影响食管内脏中枢敏感化机制的形成达到改善食道内脏高敏感性的目的。戴高中等[25]研究表明疏肝宁神降逆护膜方可通过干预食管黏膜中CGRP、SP等神经活性物质表达，降低内脏感知阈值，从而达到改善症状的目的。耿华等[26]采用解郁通降方治疗难治性胃食管反流病伴抑郁患者 36 例，疗程 4周，疗效优于氟哌噻吨美利曲辛片联合雷贝拉唑肠溶片对照组。张婧娴等[27]研究表明四逆散有效成分芍药苷等对 5-HT 通路的多靶点纠偏效应可能是四逆散改善大鼠内脏高敏感状态的重要机制。郭一等[28]在类似研究中亦发现和胃降逆方可降低非糜烂性胃食管反流病大鼠5-HT3R的表达量，调节食管-内脏高敏感性。杜婷等[29]所拟平冲降逆汤治疗存在内脏高敏感的患者疗效显著。

4 结语

胃食管反流病作为心身消化疾病之一，其症状复杂，不仅仅是躯体症状，精神心理症状也日益突出，得益于内脏高敏各种临床及动物实验研究，各种神经肽类物质在内脏高敏感中的作用机制也越来明确，这也为胃食管反流病的治疗提供了新的治疗思路，尤其是对于那些非酸性反流及常规PPI治疗效果差，心理及躯体症状明显患者。我们在借鉴西医治疗方案的同时，更应该发挥中医在治疗此类病证的优势，挖掘出更具实效的方剂，以服务更多的患者。