重症急性胰腺炎两次病死高峰的综合救治

周蒙滔，王春友

（1.温州医科大学附属第一医院 胰腺炎诊治中心，浙江 温州 325000；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院 胰腺外科，湖北 武汉 430022）

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）依然是危重病的代表，其病死率高达15%，且以青壮年高发，高峰发病年龄为50岁左右。若获治愈（包括去除病因等），绝大多数患者可长期存活。因此，提高SAP的治愈率具有极其重要的临床意义和社会意义。在SAP的病变过程中存在两次病死高峰，第一次病死高峰发生在急性反应期，占SAP总病死人数的64.9%；第二次病死高峰发生在感染期，占SAP总病死人数的30.5%，两次病死高峰合计占SAP总病死人数的95%以上。因此，两次病死高峰是SAP救治的核心与关键。

1 第一次病死高峰的综合救治

第一次病死高峰的主要病死原因是多脏器功能不全（multiple organ dysfunction，MODS）或多脏器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。从胰腺坏死发展至MODS需经历全身炎症反应综合征（systematic inflammatory response syndrome，SIRS），其中坏死、SIRS、MODS是SAP第一次病死高峰综合救治的三个关键环节。

1.1 创用区域动脉灌注途径强化控制坏死是从源头预防MODS的基本措施

胰腺坏死是SAP的最主要病理改变，坏死的范围与程度与MODS的发生率存在正相关关系，可见强化控制坏死有助于降低MODS的发生。胰腺坏死从启动到彻底坏死是一个过程，此过程大致需经历10天左右时间，这为我们提供了强化控制坏死的时间窗。如何强化控制坏死呢？两条途径：一是研发新药，二是提高现有药物的疗效。对于临床工作者来说，研发新药的事我们只能期待；提高药物疗效的事我们可以探索。控制胰腺坏死的药物主要包括使用胰酶抑制剂、抑制胰腺分泌、改善微循环等，此类药物具有剂量依赖性，胰腺组织剂量越大，疗效越佳。改变传统的静脉途径给药为区域动脉途径可显著提高胰腺组织药物浓度。第一作者单位自1996年开始对区域动脉灌注治疗SAP展开研究，目前已总结出规范化治疗方案[1]。动物实验与临床研究均证实，区域动脉灌注治疗能大幅提高胰腺组织药物浓度、在不增加药物剂量的前提下达到强化控制坏死的目的，同时能有效突破血胰屏障提高胰腺组织抗生素浓度，强有力杀灭抵达胰腺组织的细菌，是从源头预防MODS和坏死继发感染的基本措施[2]。

区域动脉灌注疗法，即在DSA导引下，采用Seldinger法经股动脉穿刺插管至胰腺供应动脉并留置导管，返回病房持续经导管给药。关于区域动脉灌注疗法的几个主要问题：一是临床适应证，二是留置动脉选择问题，三是序贯灌注药物组合问题，四是停用指征问题及其他问题。区域动脉灌注是一项增效的非手术治疗方法，原则上适应于所有SAP患者的早期治疗，只是部分患者还需联合手术治疗。至于留置动脉选择：理论上认为可供选择的血管包括腹腔干动脉、胃十二指肠动脉、脾动脉等，传统观点认为病变以胰头部坏死为主留置胃十二指肠动脉、以胰尾部坏死为主留置脾动脉、全胰腺坏死则留置腹腔干动脉。第一作者单位的临床实践证实胃十二指肠是最理想的留置动脉。理想的留置动脉应符合两个条件：一是动脉供应能覆盖整条胰腺，即使影像学检查提示以胰头部或胰尾部坏死为主的病例也应覆盖整条胰腺，主要是因为胰腺坏死是一个渐进的过程，从启动到彻底坏死需要一段时间，即使早期显示以胰头部或胰尾部为主，但随着病变进展也可能会发展至全胰腺；二是经动脉灌注的药物尽可能多地流向胰腺组织，因流向其他脏器的药物经肝脏代谢后再经二次循环才到达胰腺组织，其浓度还不如传统经静脉途径给药。脾动脉仅灌注胰体尾部，不能覆盖全胰腺，且很大部分药物流注脾脏，因此最不理想；腹腔干动脉能覆盖全胰腺，但有部分药物经肝固有动脉、脾动脉、胃左动脉流注至肝脏、脾脏、胃，致使利用率也不高，因此也不是很理想；仅有胃十二指肠动脉既能覆盖全胰腺，又全部流注至胰腺，是最理想的动脉，其前提是要加压灌注、流速要快。序贯灌注药物问题，主要从胰腺炎发生发展的四大机制进行考虑：“自身消化学说”认为胰酶的提前激活是胰腺炎发生、发展的主要机制，从这个角度我们选择了生长抑素或生长抑素类似物；“白细胞过度激活”理论认为胰腺炎致死不是因为胰酶的局部消化，而是白细胞过度激活所致，实际上就是白细胞过度激活所致全身炎症反应综合征，基此我们选择5-氟尿嘧啶（5-FU，具体机制见下述）、乌司他丁等；“微循环障碍”理论认为微循环障碍是胰腺炎病变加重的主要机制，我们选择肝素生理盐水作为溶剂，部分血管造影显示存在明显微循环障碍的患者加用尿激酶；“继发感染说”则认为胰腺坏死刚开始属于无菌性坏死，后期继发感染，继发感染后病变显著加重，感染的最主要途径是菌群易位，我们常规选择区域动脉灌注抗生素进行预防。区域动脉灌注治疗一般持续两周左右，与急性反应期时间基本相当；停用指征：（1）症状、体征缓解；（2）血、尿淀粉酶基本正常；（3）腹部CT复查显示胰腺形态基本稳定；（4）经肠内营养管滴注或口服生理盐水肠道能耐受；（5）灌注时间10 d以上。其他需要注意的问题：动脉灌注液总量每日控制在200 mL以内；灌注液输注速度为40 mL/h；禁止从导管进行抽血，防止血液凝固堵塞导管；注重导管护理，预防导管源性败血症。

1.2 创立SIRS调控技术抑制过度发展的SIRS病变过程

创新性采用抗炎、抗氧化、主动诱导细胞凋亡三条途径负调控SIRS，使病变局限于SIRS阶段，这是从病变过程进行MODS的预防。抗炎途径调控SIRS，主要是将炎症后期机体自身产生的“炎症刹车剂”——脂氧素A4应用于SAP早期，通过抗炎途径达到负调控SIRS过度发展的目的[3-4]。抗氧化剂吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）等也能从SIRS发生发展的角度抑制其过度发展[5]。主动诱导细胞凋亡途径也可抑制SIRS，凋亡与坏死是细胞死亡最主要的两种方式，坏死释放胞内容物放大炎症，而凋亡则使炎症局限；5-FU能主动诱导参与SIRS发生发展最关键的三种细胞（胰腺腺泡细胞、单核细胞、中性粒细胞）的凋亡，从而抑制SIRS过度发展[6]。

1.3 创新MODS预判体系提前预测MODS发生，为抢先治疗赢得宝贵时机

在MODS发生之前通过建立体系预测MODS的发生，从而提前采取措施进行干预，以取得更好的疗效。我们通过建立分类和回归树模型[7]将有可能发展至SAP的患者从刚入院的急性胰腺炎患者中快速区分出来，按SAP方案进行干预；构建人工神经网络[8]将可能发生持续性脏器功能衰竭的患者从SAP患者中区分出来，提前进行干预，提高脏器功能衰竭的疗效。

1.4 建立MODS甄别处理技术对MODS进行精细化治疗，提高抢救成功率

SAP引起的MODS有两种类型：第一类为暂时性，虽有器官功能衰竭，但经支持治疗后病情很快好转，病死率低，约占3/4；第二类为持续性，器官功能衰竭序贯出现，短时间内难以逆转，病死率高，约占1/4。第一类患者一般仅需脏器功能替代治疗；第二类患者病变复杂，又分为两种情形：一是不合并腹腔室间隔综合征，此类患者除脏器功能替代治疗外，还可应用间断短时血液滤过联合床旁穿刺引流；二是合并腹腔室间隔综合征，此类患者脏器功能衰竭的直接原因是腹腔内高压，持续性腹高压III级以上的患者有时需行开腹减压术。因此，甄别不同情形的MODS，采取相对应的治疗措施达精细化救治的目的，提高MODS的抢救成功率。

笔者采取区域动脉灌注强化控制胰腺坏死从源头预防MODS，SIRS调控技术从病变过程预防MODS，创新预判体系提前预测MODS发生，建立MODS甄别处理技术对MODS进行精细化治疗。作者单位建立的这套“主动预防”“抢先治疗”“精细化救治”综合救治方案，能降低MODS的发生率，提高MODS的抢救成功率。

2 第二次病死高峰的综合救治

2.1 构建“强控坏死-加强营养-防菌易位-局部杀菌”四联策略主动预防坏死继发感染

胰腺坏死起始阶段属无菌性坏死，在病变过程中有40%～70%的机会继发细菌感染，继发感染后病死率由10%～20%上升至30%～50%。因此，预防坏死继发感染的发生尤显重要。坏死的范围、程度与继发感染的机会呈正相关。肠道菌群移位是坏死继发感染的最主要途径，血胰屏障的存在使得胰腺组织的抗生素浓度低下，常规剂量往往达不到杀菌的浓度。针对危险因素，笔者构建了“强控坏死-加强营养-防菌易位-局部杀菌”四联策略主动预防坏死继发感染。正常胰腺组织具有抗细菌定植作用，坏死的范围、程度与继发感染的机会呈正相关，强化控制胰腺坏死能降低继发感染的机会，笔者采用区域动脉灌注途径强化控制胰腺坏死（具体方法如前述），这是预防继发感染的一项基本措施[1]。近乎所有的SAP患者均会发生肠麻痹，加上长时间禁食等致使肠道菌群易位至坏死组织而继发感染。为此，笔者采用大承气汤灌肠灌胃，起到峻下热结、 （加丹参）活血化瘀、 （加元胡）理气止痛、 （加胡连）清热解毒等作用，最主要的功效为促进胃肠道功能恢复。常规的做法是入院当天即应用大承气汤200 mL保留灌肠，一天两次；次日晚上8:00大承气汤200 mL灌胃，夹管半小时，绝大多数患者即可排便，若未排便，第三天晚上8:00再重复一次。排便以后持续应用大承气汤灌肠，保持胃肠道通畅。排便以后（发病后3天左右）即开始应用肠内营养，先后应用生理盐水、米汤、百普力等，早期肠内营养最主要是供给肠道内细菌的营养，而不是供给患者营养[9]。这两项措施有助于防止菌群易位的发生。最后一道防线是区域动脉灌注抗生素，因区域动脉灌注途径能有效突破血胰屏障，大幅提高胰腺组织的抗生素浓度，强有力杀灭抵达胰腺组织的细菌。此四联措施覆盖全过程，不留死角，能有效预防坏死继发感染的发生。

2.2 区域动脉灌注抗生素联合床旁微创引流治疗坏死继发感染的早期或疑似病例

笔者单位自2001年开始即采用区域动脉灌注抗生素联合床旁微创引流的方法治疗坏死继发感染的早期或疑似病例[10]，当时的观点认为胰腺坏死感染诊断成立，宜及早手术治疗。但是，早期感染病例由于胰腺局部感染病灶尚未局限，手术难以达到清创目的，且常常需要多次手术才能奏效。我们采用该项技术化“巨创”为“微创”，使得大部分患者痊愈或转归为局限性病灶，大幅降低病死率，减少医疗费用。

2.3 坏死继发感染后期手术时机及手术方式选择的原则

手术仍然是胰腺坏死继发感染后期处理的主要手段。如何选择合理手术时机至关重要。王春友教授团队创建的手术时机抉择量化评分标准[11]，主要参数包括营养状态与方式、出血状况、与血管的关系、腹膜后坏死范围、坏死组织感染范围、发病时间等，≥10分需行手术治疗。该指标较为客观，临床实践证实能提高单次手术成功率、降低局部并发症发生率。笔者单位除采用该评分标准选择手术时机外，有时也采用如下简易指标决定手术时机：局限性感染病灶、体温超过38.5 ℃、发病时间超过3周。

手术方式主要包括腹腔镜手术、肾镜手术、圆弧形大切口手术、小切口手术等。我们认为手术方式的选择需遵循两大原则：一是个体化原则，即不固定某一手术方式，根据具体病情选择合理手术方式；二是在保证病患安全前提下，尽可能一次性解决坏死感染病灶，彻底清创引流，减少手术次数。笔者单位选择手术方式的指征是：腹腔镜手术适应于升结肠旁沟、降结肠旁沟为主的局限性病灶，此法应用较多；肾镜手术适应于范围较小的局限性病灶且已建立穿刺通道，此法应用较少；圆弧形大切口手术适应于多发病灶、病灶间相距较远、涉及血管丰富区，此法应用最多；小切口手术适应于表浅的单一局限病灶，此法应用最少。

胰腺坏死继发感染的综合救治应以预防为主，防、治并重。笔者单位构建的“强控坏死-加强营养-防菌易位-局部杀菌”四联策略能主动预防坏死继发感染，显著降低感染发生率。区域动脉灌注抗生素联合床旁微创引流治疗胰腺坏死继发感染早期或疑似病例。手术仍然是胰腺坏死继发感染后期处理的主要手段，准确把握手术时机、合理选择手术方式是提高胰腺坏死继发感染救治疗效的关键所在。