抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者的脑脊液与血清抗NMDA受体抗体特征分析

钟水生，胡琼力，李志刚，杨慧，包泽岩，廖硕希，唐晓梅，廖华印，曾昭龙，吴明秀，向姣

(广东三九脑科医院神经内科，广东 广州 510510)

抗NMDA受体(N-methyl-D-aspartate-receptor，NMDAR)脑炎是一种急性或亚急性起病，与NMDA受体抗体相关性的边缘性脑炎，可累及杏仁核、海马岛叶等边缘结构，属于副肿瘤性边缘叶脑炎(paraneoplastic limbic encephalopathy，PLE)范畴[1]，临床表现以癫痫发作、精神行为异常和意识障碍为特点的一类中枢神经系统自身免疫性脑炎。常见病因为由肿瘤、感染等[2]。最早关于该病的认识是 2005年Vitaliani等[3]在以精神症状、记忆障碍，意识水平下降及呼吸障碍为主要表现的伴有良性畸胎瘤的年轻女性患者体内，发现存在一种主要表达于海马神经元细胞膜的不明抗体。其后Dalmau等[4]在有类似症状患者的血清和脑脊液中首次确认该抗体为抗NMDA受体抗体。2008年Dalmau等[5]在随后研究表明血清或脑脊液抗NMDAR抗体检测是该病的确诊实验。本研究回顾性分析2017年8月至2019年1月我院收治的50例抗NMDA受体脑炎患者的临床资料，以探讨抗NMDA受体脑炎患者发病特点尤其是脑脊液、血清NMDA抗体的动态变化情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组抗NMDA受体患者50例，男21例，女29例；年龄2～56岁。抗NMDA受体脑炎诊断标准参照Mann等[6]的报道。所有患者既往体健，围生史、发育史无异常。排除单纯疱疹病毒性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化等器质性疾病及精神性疾病。

1.2 研究方法

对患者一般资料，血、脑脊液免疫学资料等进行回顾性分析。分析血液、脑脊液抗体阳性结果出现时间差异；对复诊(随访时间长)的7例患者脑脊液、血清抗NMDA受体抗体滴度动态变化与时间进行比较分析，明确脑脊液与血清抗体滴度变化对抗NMDA受体脑炎治疗疗效的评判价值。

2 结果

35例(70%)患者定量测定脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，32例(64%)定量测定血清抗NMDA受体抗体阳性。上述结果95%以上呈阳性的时间分别为11.78～33.83 d、12.25～35.11 d，脑脊液、血清抗体阳性出现时间比较，差异无统计学意义(P=0.91)。

30例患者行脑脊液及血清抗NMDAR抗体检测，其中9例(30%)脑脊液与血清滴度匹配，4例(13%)脑脊液滴度高，17例(57%)血清抗体滴度高。9例(18%)定性测定血清抗NMDA受体抗体阳性，5例(10%)脑脊液定量定性测定抗NMDA受体抗体均阳性。

7例(14%)复查脑脊液或血清抗NMDA受体抗体转阴，其中最短1例29 d复测脑脊液及血清抗NMDAR抗体均转阴，最长1例36月复测血清抗NMDAR抗体均转阴，其余5例分别为3、7、8、10、16个月转阴。

5例血清或脑脊液抗NMDAR抗体滴度逐渐转弱，其中2例脑脊液抗体滴度呈动态变化但血清抗体滴度尚未改变：1例抗NMDAR抗体22 d定量测定脑脊液1∶3.2，血清1∶10，49d 复查脑脊液降至1∶1，血清仍然为1∶10阳性；1例血清抗NMDAR抗体29 d定量测定脑脊液1∶32，血清1∶320，55 d复查脑脊液降至1∶10，血清仍然为1∶320阳性。1例血清抗NMDAR抗体滴度降低，25 d定量测定血清1∶100，60 d复查血清为1∶10。1例抗NMDAR抗体14 d定量测定脑脊液1∶32，血清阴性，4个月复查脑脊液转阴，血清为1∶10；1例抗NMDAR抗体1个月定量测定脑脊液1∶1，3个月复查脑脊液仍为1∶1，血清阴，6个月复查脑脊液转弱阳性。

3 讨论

Titulaer等[7]的研究表明，抗NMDAR脑炎患者脑脊液、血清中检出抗NMDAR抗体的阳性率分别为100%、85%。随后两项研究共检测200例正常人及约8 000例其他疾病(包括80例精神分裂症)患者标本，均未检出NRl IgG抗体，表明NRl IgG抗体检测对于该病诊断具有特异性[8; 9]。本研究结果显示，50例抗NMDA受体脑炎患者中脑脊液、血清抗NMDA受体抗体检出的阳性率分别为70%、64%，脑脊液抗体滴度低于血清抗体滴度率(分别为27%、56%)。上述研究结果证实了Titulaer等[7]有关脑脊液、血清检查可用于诊断抗NMDA受体脑炎的结论，表明脑脊液、血清中抗NMDA受体抗体检查对抗NMDA受体脑炎的诊断具有重要价值，且本研究结果表明血清抗体滴度的检查较脑脊液抗体滴度更具敏感性。

抗NMDA 受体是一种电压、配体双重门控通道，即受电压、递质双门控，主要对Ca2+高度通透，对Na+、K+亦有一定通透性[10]。NMDA 受体对突触传递、触发突触重塑以及学习记忆等具有调节作用，其功能障碍与精神行为异常、神经退行性变、药物成瘾等有关，NMDA 受体过度激活可导致细胞内钙离子超载，导致神经元死亡[11]。NMDA 受体是由NR1、NR2( 2A21D) 和NR3 3个亚单位组成的异聚体，其中NR1 是受体的主要功能部分，参与离子通道构成；NR2 具有调节受体通道动力学的作用[12-13]；NR3 既不单独构成有功能的离子通道，亦不与NR1、NR2 组成通道，其可能作为受体的调节亚基存在[14]。具有功能活性的NMDA受体至少含有一个NR1 亚基或NR2 亚基，其中NR1 广泛分布于脑内各区，是NMDA 受体最基本的功能亚单位[11]。有研究发现[15-16]受纯化后的抗NR1 抗体能减少NMDA 受体簇密度，并呈剂量依赖性，且不影响兴奋性神经细胞、突触、及其他突触蛋白或受体结构的完整性。研究表明在抗体去除4天后，NMDA受体簇密度可重回到基线水平，显示了抗体影响的选择性、可逆性。由于抗体与NMDA受体的结合是可逆性的，因此，脑脊液及血清中抗体滴度、转阴情况对该病的判断具有重要意义。本研究中对上述7例随访后行脑脊液或血清的抗NMDAR抗体滴度检查的结果进行动态观察发现：最早1月抗体开始转阴，一般在3月～12个月抗体滴度逐渐下降最终转阴。随着病情好转，抗体滴度下降，受体簇密度重回基线水平，受体功能逐渐恢复至正常水平。

通过比较脑脊液与血清抗体滴度下降情况，我们发现脑脊液抗NMDA受体抗体滴度下降速度较血清快，血清抗NMDAR抗体滴度持续时间较脑脊液长。上述结果表明抗NMDA受体脑炎患者在病情稳定后通过脑脊液及血清抗体检测，有利于病情及预后判断，其中脑脊液抗体检测在早期意义较大，特异性更高，更有利于疾病诊断及预后判断。

综上所述，对抗NMDA受体脑炎患者应在发病早期进行脑脊液、血清检测抗NMDA 受体抗体检测，且须在疾病恢复期定期进行抗体水平检测，直至抗体转阴。鉴于此研究为回顾性研究，随访样本量少及随访时间未统一，抗NMDA抗体转阴时间与抗体滴度是否阳性相关有待前瞻性的大样本量及长时间随访研究。