多囊卵巢综合征不孕患者子宫内膜容受性研究治疗进展

李善霞，林寒梅，陈慧侬，何东云

（广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是育龄期女性常见的一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征，是引起无排卵性不孕的主要原因［1］，而其子宫内膜容受性的异常是导致不孕的另一个重要因素，也是PCOS不孕治疗困难的主要原因之一。子宫内膜容受性（endometrial receptivity，ER）是指子宫内膜对胚胎的接受能力，即允许胚胎黏附其上直至植入完成的特定阶段，它有严格的时空限制，一般仅为排卵后的6～10天，即月经周期的第20～24天，持续不到48小时［2］。PCOS患者机体复杂的内分泌和代谢的异常可导致子宫内膜容受性下降［3］，CC促排卵治疗进一步加重内膜的异常发育和容受性标志分子的异常表达［4-5］，使胚胎种植率降低。因此，提高PCOS患者受孕成功率亟待解决的关键问题是改善PCOS患者子宫内膜的容受性，这也是国内外研究的热点和难点，但关于改善子宫内膜容受性的措施，目前尚未有统一的标准，本文就影响PCOS患者的子宫内膜的容受性因素及改善子宫内膜容受性的中西医措施进行综述，为临床提供理论依据。

1 评估PCOS患者ER

1.1 评估ER形态学指标

1.1.1 超声指标 由于高分辨率经阴道多普勒超声评价子宫内膜的容受性具有无创、直观、实时、价廉、精确性高以及可重复的特点，目前在国内外应用广泛。但ER有关的超声检测指标目前仍无明确定论，主要从子宫内膜的厚度、形态、容积、内膜血流灌注（子宫动脉及内膜下的血流情况）几个方面进行评估。有学者［6］认为临床妊娠率与子宫的内膜厚度呈正相关，研究表明［7-8］子宫内膜适合着床的理想厚度是8～12 mm，A型内膜是内膜容受最佳形态（Gonen分型标准）。位玲霞［9］研究发现子宫内膜厚度7.5～15 mm，子宫动脉的RI、PI值低，子宫内膜的血流灌注量增多，子宫内膜容受性增加，有利于胚胎种植。而多项研究则表明PCOS患者的内膜厚度、类型及内膜血流等存在异常。张二红等［10］研究发现PCOS无排卵者内膜多为B型或C型，A型子宫内膜光学显微镜下间质发育异常率明显低于非A型（P＜0.05），考虑内膜回声增强主要与间质发育不良有关，并不提示内膜发生了分泌期改变。孙晓玲等［11］研究发现与非PCOS不孕症患者相比，CC促排卵治疗PCOS不孕症后子宫内膜厚度减少，PI明显升高，着床窗期子宫内膜容受性降低。

1.1.2 胞饮突（pinopodes） 胞饮突是子宫内膜容受性最重要的形态学标志［12］。PCOS患者胞饮突在种植窗期表达下调是子宫内膜容受性降低的原因之一。魏丽坤等［13］研究证实了这一观点，该研究中PCOS患者的种植窗期子宫内膜胞饮突的发育和丰富率较对照组低，子宫内膜分型欠佳。Creus等［14］也发现对PCOS患者采用CC/HMG/HCG促排卵治疗，子宫内膜胞饮突明显减少或消失。

1.2 影响子宫内膜容受性的调控因子

1.2.1 性激素及其受体 雌、孕激素对人类的胚胎着床有重要作用，是胚泡成功着床的启动因素和重要的调控因子。雌孕激素的生理效应倚赖雌、孕激素受体的介导，雌、孕激素及其受体是形成良好内膜容受性的重要因素，其中任一因素表达失常都可导致着床失败。杨雪峰等［15］研究发现由于PCOS患者窗口期雌、孕激素分泌不足，不仅会造成PCOS患者子宫内膜组织形态发生改变，分泌反应欠佳，而且会引起PCOS患者子宫内膜容受性降低，造成其妊娠率低、流产率高的临床表现。刘萍等［16］研究发现PCOS患者子宫内膜孕激素受体表达低于正常人，并且缺乏周期性变化。而PCOS本身存在的高雄激素血症，就可能会导致子宫内膜组织ER、PR表达减少，使子宫内膜对雌、孕激素的敏感性降低［17］。

1.2.2 整合素 整合素是一种糖蛋白家族中的跨膜细胞粘附分子，αvβ3整合素在胚泡植入中可以介导胚泡与子宫内膜的双向识别、粘附及植入，帮助子宫内膜状态由非粘附转变为粘附，被认为是子宫内膜容受性的标记分子之一［18-19］。而整合素αvβ3表达减少，导致母体对胚泡识别、粘附功能不全，是子宫内膜容受性降低的重要原因之一［20］。PCOS患者子宫内膜容受性降低，与整合素αvβ3在植入窗期子宫内膜的表达下降有关［21］。魏静等［22］也发现，PCOS有自发排卵组整合素αvβ3的表达较输卵管性不孕组明显降低，PCOS有自发排卵的内膜容受性较正常周期差。

1.2.3 白血病抑制因子（LIF） 白血病抑制因子为一种多功能细胞因子，对于哺乳动物的胚胎着床，具有很重要的作用，是胚胎发育与着床中必不可少的细胞因子之一［23］。管一春等［24］研究显示 LIF 在PCOS组各期子宫内膜中均有表达，主要表达于腺上皮细胞的胞质，呈现周期性变化，但LIF在PCOS组的表达呈现不均匀分布的现象，且在分期相同的子宫内膜，PCOS组LIF的表达水平明显低于正常对照组。郭艺红［25］研究证实PCOS患者低LIF水平，低P水平和高E2水平不利于胚胎植入。

1.2.4 同源框基因HOXA10 HOXA10是一种多效性转录调节基因，是子宫内膜容受性建立的必备因子［26-27］。在对PCOS患者的研究中发现，PCOS患者的黄体期子宫内膜活检标本中证实存在HOXA10 m RNA表达降低，这可能与睾酮的水平过高导致HOXA10下调有关。HOXA10的下降成为PCOS患者子宫内膜容受性下降的原因之一。PCOS不孕妇女子宫内膜着床窗口期HOXA10基因表达水平降低，可能和PCOS患者卵巢处于高反应状态有关［28］，雄激素直接降低子宫内膜HOXA10的表达［29］。

1.2.5 其他 还有其他很多相关因子参与，比如即刻早期基因中的C-FOS，信号转录和转导活化因子（STATS）、低氧诱导因子家族（HIFs）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β（TGF-β），溶血磷脂酸受体3（LPAR3）、L-选择素配体（MECA-79）、质金属蛋白酶、表皮生长因子、葡萄糖转移因子，局部胰岛素受体（IR）蛋白，层粘连蛋白（LAM）、胰岛素生长因子等，但它们的作用机制还存在诸多争议。

2 改善ER的措施

目前可以采取很多的方法来改善ER。中西医各有所长，西医的主要对策是补充雌、孕激素，调整促排卵的方案、应用抗凝剂、使用免疫球蛋白、糖皮质激素进行免疫抑制及采取子宫内膜机械刺激、宫腔内灌注等方法。中医强调辨证论治，根据PCOS不同证型以补肾治其本，健脾化痰、行气疏肝、活血化瘀治其标，采用中药口服、针灸理疗及中药熏蒸等方法，整体与局部结合、病症结合加强针对性治疗，使气血充足，痰瘀得化，冲任通盛，从而改善PCOS患者的子宫内膜容受性。

2.1 中医药治疗 子宫内膜容受性是西医的提法，在中医子宫内膜容受性低属“不孕”“胎动不安”“滑胎”等范畴。其病因病机多与肾肝脾功能失调，痰湿血瘀等密切相关，常见证型为:肾虚、痰湿、气滞血瘀、肝郁化火，主要以肾虚为本，累及肝脾，致气滞湿阻，痰瘀互结，临床多表现为虚实夹杂、本虚标实之证，治疗重在辨证论治。临床研究也发现中医药通过有效的调节改善子宫内膜从形态到分子到基因的一系列异常，改善子宫内膜容受性，增加临床妊娠率［30］。

2.1.1 中药口服 助孕是中医妇科的优势和特色之一，“种子之方，本无定轨，因人而药，各有所宜”。治疗不孕症需辨证论治，因人而药，对于PCOS导致不孕患者的治疗，众多医家根据其病因病机特点，以补肾调经为主再辅以健脾化痰，疏肝理气，活血通脉为法，辨证使用中药方剂或中成药进行治疗，对改善PCOS不孕患者子宫内膜容受性有较好的效果。莫秋等［31］研究显示归肾丸可显著增加PCOS不孕症患者着床窗期子宫内膜厚度，改善患者子宫内膜下螺旋动脉血流指数（PI）、阻力指数（RI）；与对照组和治疗Ⅰ组比较，治疗Ⅱ组在改善血清E2含量指标方面作用不明显（P＞0.05），在改善血清P含量和宫内膜LIF的表达时，差异均有统计学意义（P＜0.05），且治疗Ⅱ组患者妊娠率更高（P＜0.05），归肾丸改善PCOS不孕症患者着床窗期子宫内膜容受性效果显著。罗佩等［32］研究补肾化瘀方对PCOS大鼠子宫内膜整合素αvβ3及LIF表达的影响，结果表明，补肾化瘀方组子宫内膜上整合素αvβ3、LIF的表达明显较模型对照组高，同时能降低子宫内膜血流阻力，使子宫内膜血流丰富，提高子宫内膜容受性，对PCOS大鼠子宫内膜容受性具有积极影响。王志旺等［33］通过菟蓉补肾方对多囊卵巢综合征大鼠子宫内膜容受性干预的研究发现菟蓉补肾方对性激素水平具有一定的调节作用，子宫内膜不同程度增厚，并可使子宫内膜HOXA10基因表达水平明显上升。张建芝等［34］通过研究坤泰胶囊对PCOS不孕症患者应用克罗米芬促排卵子宫内膜的影响，发现诱排日子宫内膜厚度、形态及血流参数比较，治疗组的子宫内膜厚度及A型内膜比例均优于对照组，治疗组的子宫内膜血流参数（PI、RI）明显低于对照组（P＜0.05），妊娠率升高。宋玉荣等［35］研究表明定坤丹能使子宫HOXA10基因表达上升，具有提高子宫内膜容受性作用。丁彩飞等［36］研究表明中药苍附导痰汤加减改善多囊卵巢综合征患者子宫内膜血流状况、提高子宫内膜ER、PR及整合素αvβ3水平，改善胰岛素抵抗状态，增加PCOS患者子宫内膜容受性，提高其妊娠率。陶莉莉等［37］研究认为加减苍附导痰汤可增加GLUT4、INS-R在子宫内膜组织的表达，改善子宫内膜INSR缺陷和胰岛素抵抗（IR），提高子宫内膜对葡萄糖的利用，从而增加内膜容受性。

2.1.2 针灸治疗 林树煌等［38］采用针灸理疗法对PCOS不孕症患者进行治疗，将180例PCOS不孕症患者随机分为对照组、针灸理疗组和常规理疗组，每组各60例，分别采取药物促进排卵、针灸理疗及单纯理疗进行治疗，通过比较3组患者治疗前后的相关指标，结果显示经过治疗后，针灸理疗组患者的子宫内膜厚度明显大于对照组（P＜0.05），子宫内膜螺旋动脉血流阻力明显低于对照组，而血清雌二醇及孕酮水平则明显高于对照组，子宫内膜容受性明显优于对照组（P＜0.05），说明采用针灸理疗法对PCOS不孕症患者进行治疗，可以有效改善患者内分泌功能，增加患者子宫内膜厚度，降低子宫内膜血流阻力，对于改善子宫内膜容受性具有积极的意义。张维怡等［39］观察针刺对多囊卵巢综合征（PCOS）大鼠不孕的影响，发现针刺组大鼠胚泡着床率和平均着床胚泡数明显升高（P＜0.05）；血清睾酮（T）、雌二醇（E2）水平显著降低（P＜0.05），子宫腺体、腺腔的等效直径、面积和腺/间质面积比，以及子宫内膜平均厚度均显著增加（P＜0.05），针刺可改善卵巢和子宫的发育，促进排卵，提高子宫内膜容受性。赖毛华等［40］采用电针联合补肾活血方对多囊卵巢综合征大鼠进行研究，发现该法能显著改善克罗米芬促排PCOS大鼠的子宫内膜容受性，促进胚泡着床，该作用可能是通过上调子宫内膜组织INSR及IRS1蛋白表达实现的INSR及IRS1蛋白表达实现的，由此推断临床上电针可能通过改善子宫内膜局部IR从而增加克罗米芬促排PCOS患者受孕机会。姜朵生等［17］观察电针联合补肾活血方对多囊卵巢综合征大鼠促排卵后子宫内膜容受性的影响，发现克罗米芬+补肾活血方组、克罗米芬+电针组、克罗米芬+针药结合组通过提高子宫内膜上ER、PR、HOXA10、Integrinavb3 mRNA和蛋白表达机制，从而改善子宫内膜容受性。

2.2 西医治疗

2.2.1 雌孕激素的添加 基础研究和临床工作中发现大剂量雌激素可以促进子宫内膜修复及增厚，从而可能改善子宫内膜容受性，提高妊娠率［41］。有研究［42-43］报道芬吗通雌二醇片口服及阴道给药可明显改善CC促排卵后不孕症患者子宫内膜厚度、容积和内膜形态。

2.2.2 调整促排卵方案 调整促排卵方案可调节体内血清激素，诱发激素正常分泌及激素对其受体的调节作用，使子宫内膜容受性得到改善。龚斐等［44］对PCOS患者以GnRHa改良超长方案促排卵结合hMG的应用，使PCOS患者的P、P/E2比值控制在理想的范围之内，使HOXA10、LPAR3和COX2的表达在着床窗口期升高，改善了内膜的形态及血流分布，使子宫内膜和胚胎的发育更同步，从而改善子宫内膜容受性，提高胚胎着床率。尹家瑶等［45］将100例PCOS患者分为改良组和对照组各50例，改良组予改良超长方案，对照组予标准长效长方案。结果改良超长方案组治疗后子宫内膜厚度明显厚于对照组（P＜0.01），内膜血流量高于对照组（P＜0.05）。罗建华等［46］研究显示FSH能明显改善PCOS患者子宫内膜容受性，低剂量递减方案效果优于低剂量递增方案（P＜0.05）；两种方案均能增加子宫内膜厚度、降低子宫内膜螺旋动脉血流阻力，而低剂量递减方案相比低剂量递增方案效果更佳（P＜0.05），更加有助于改善内膜环境。王晓燕等［47］探讨PCOS患者冻融胚胎移植前的内膜准备的最佳方案，发现来曲唑及尿促性素激素诱导排卵方案较人工周期方案和GnRHa+人工周期方案具有更高的临床适用性。

2.2.3 胰岛素增敏剂的应用 胰岛素增敏剂可抑制雄激素产生，改善PCOS患者高雄激素症状，魏静等［48］研究发现，吡格列酮诱发排卵组着床窗口期子宫内膜上ER的表达较PCOS自发排卵组明显降低，而与自然排卵周期的表达没有差异，证明吡格列酮通过改善异常代谢恢复排卵功能的同时也改善了PCOS异常代谢对子宫内膜容受性的影响。谢平等［49］予枸橼酸氯米芬治疗对照组PCOS患者，治疗组在氯米芬治疗基础上加用二甲双胍，结果患者子宫内膜厚度、间质、腺体整合素αvβ3表达明显高于对照组（P＜0.05）。

2.2.4 改善子宫内膜血流灌注 低剂量的阿司匹林通过抑制血小板聚集，改变前列环素和血栓素的平衡，增加子宫和卵巢的血供，改善ER。牟慧芳等［50］研究发现，小剂量阿司匹林可通过调节TXA2/PGI2平衡使子宫动脉血流阻力指数降低，调整受体分布状态改善血流状况。刘萍等［51］研究结果表明，低剂量阿司匹林对于多囊卵巢患者的子宫内膜状态有很好的改善作用，可提高内膜容受性。

2.2.5 手术治疗 宫腔镜微创术可通过增加胞饮突的数量及改善胞饮突的发育情况提高子宫内膜容受性［52-53］。覃桂荣等［54］研究发现经宫腔镜行子宫内膜微创术后，不仅增加了单位面积子宫内膜上的胞饮突数目［由术前每个内膜面（1.60±0.75）个增加到（3.80±1.05）个］；同时也能改善单个子宫内膜胞饮突的发育情况（微创术后，完全发育的胞饮突占到了65%）。通过宫腔灌注生长激素、米非司酮、昔多芬（sildenafil）、糖皮质激素等药物以刺激子宫内膜，改善子宫内膜容受性［55-56］。

2.3 中西医结合治疗 高金鸟等［57］将80例PCOS患者分为研究组和对照组各40例，对照组予常规西医治疗，研究组采用孕前口服达英-35三个周期，行促排卵治疗，促排卵当月月经第1天开始口服阿司匹林，配合口服中药天葵方，发现研究组患者子宫内膜腺体及间质细胞细胞核中ER表达阳性率显著低于对照组（P＜0.05），LH、T、LH/FSH水平均显著低于对照组（P＜0.05），正常排卵率、妊娠率均显著高于对照组（P＜0.05），说明多囊卵巢综合征患者早期自然流产与子宫内膜雌激素受体显著相关，中西医治疗方案效果显著。左文婷等［58］研究发现，伴有高雄激素和/或高胰岛素血症的PCOS患者经过炔雌醇环丙孕酮和/或胰岛素增敏剂预治疗3～9个月后，采用滋阴补阳序贯法联合CC+Gn促排卵治疗能减少Gn用量，降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率，增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜容受性并提高妊娠率。高新源等［59］研究结果显示益肾活血丸（组成:菟丝子、当归、桃仁、茺蔚子、熟地黄、女贞子等）较补佳乐联合阿司匹林更能提高子宫内膜中Wnt7a表达量，中成药益肾活血丸与西医补佳乐联合阿司匹林均可能通过经典Wnt/β-catenin信号通路，提高下游靶基因HOXA10、HOXA11的表达量，进而改善肾虚血瘀型PCOS患者子宫内膜容受性，中成药益肾活血丸在提高子宫内膜容受性标志物HOXA10、HOXA11方面与西药补佳乐联合阿司匹林不相上下。研究［17，40］也表明PCOS在使用克罗米芬促排卵治疗后配合针灸及中药治疗可以改善子宫内膜容受性，促进胚泡着床。

3 小 结

综上所述，PCOS不孕患者子宫内膜容受性下降与其复杂的内分泌和代谢环境有关，尽管具体的机制尚未完全阐明，但调整机体内分泌代谢紊乱，干预子宫内膜容受标志物的表达，有助于改善PCOS不孕患者的子宫内膜容受性，提高临床妊娠率。中西医在调整PCOS不孕证患者的生殖功能和内分泌代谢方面各有优势，中西医结合可以充分发挥各自优势，互补长短，更好地整体调节机体功能代谢及内分泌环境，以达到提高PCOS不孕患者临床妊娠率的目的。