慢性阻塞性肺疾病治疗研究进展

陆彩云

（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD,简称“慢阻肺”）是以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。近年来，慢阻肺病的发病率及病死率不断增高，预计至2030年，慢阻肺死亡率将上升至全球第3位［1］，已成为全球备受关注的慢性疾病之一。在过去的20年中，我们对慢阻肺的认识有了巨大的进步。以前认为慢阻肺是局限于肺部的以气流受限为中心的疾病，现在认识到慢阻肺不仅仅局限于肺，而且是一个复杂的异质性疾病。这些认识促使临床医生对慢阻肺的治疗进行重新评估并实施个体化治疗。本文就慢阻肺的个体化治疗的几个热点问题进行阐述，旨在提高对慢阻肺个体化的认识。

1 慢阻肺全球倡议（GOLD指南）对慢阻肺危险分层的优点与不足

2001年GOLD指南首次发表时单独使用第一秒用力呼吸（气）容积（FEV1）对慢阻肺进行分级来评估疾病的严重程度，所有患者均推荐使用支气管扩张药改善肺功能，减轻临床症状。表面激素吸入应用于重度和极重度患者。但临床证据表明FEV1分级并不能预测患者的临床症状和急性加重风险严重度，单用FEV1来评估疾病的严重度过于简单。因此，2011年GOLD指南进行了大的修改，根据慢阻肺的气流受限程度、临床症状（慢阻肺患者自我评估测试）（CAT）或者改良版英国医学研究委员会呼吸问卷（mMRC评分）以及急性加重风险，对稳定期慢阻肺患者病情的严重程度做出综合评估分为A、B、C、D四组［2］，这些分层有助于指导临床医生制定慢阻肺患者个体化治疗方案。根据GOLD指南策略，对于症状严重的B组和D组强调应用支气管扩张药改善症状，而对于频繁加重的C组和D组更加侧重抑制炎症治疗。尽管如此，GOLD指南风险分层仍存在一定的局限性。首先，在2011年之前，极少有临床药物研究根据此分组进行。比如根据指南分层D组患者需要使用吸入性糖皮质激素（ICS）+长效β受体激动剂（LABA）+长效抗胆碱药物（LAMA）三联用药治疗，但没有充分的证据证实此方案可以减少D组患者的急性加重。因此，根据GOLD指南的风险分层的治疗效果仍不确切，仍需要更多的临床证据来证实［3］。其次，慢阻肺是一个复杂的异质性疾病，GOLD的分级并不足以对每一个慢阻肺患者进行个体化评估，对慢阻肺患者个体化评估和治疗并不充分，采用此分类可能增加了慢阻肺患者的治疗强度，但并不确定是否能改善预后［4］。此外，GOLD指南中采用CAT或mMRC评分来进行分组，有研究表明同一个慢阻肺患者采用不同的评分方法存在差异，造成分组的不同，不利于个体化治疗［5］。因此，仍需要更多的临床证据完善慢阻肺的风险分层，以便于进行个体化治疗。

2 ICS在慢阻肺治疗中的地位

慢性阻塞性肺疾病是一种慢性肺部和气道炎症性疾病，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。因此，抑制炎症在慢阻肺的治疗中尤显重要。ICS作为慢阻肺抗炎的治疗用药已有相当长的历史，但与支气管哮喘不同，ICS在慢阻肺中的治疗地位具有争议。Yang等［6］的Meta分析汇总了55项研究共16 154例患者，发现ICS并不能延缓FEV1的下降。Calverley等［7］研究结果则表明单独吸入氟替卡松与安慰剂相比，在降低病死率方面无显著差异，不能证实单一激素能降低慢阻肺患者的病死率。所以ICS这一类药物主要聚焦于预防慢阻肺的急性加重，通常用来联合LABA维持治疗以减少慢阻肺的急性加重频率。但近年来ICS在预防急性加重的地位亦受到挑战。Rossi等［8］进行的中度COPD患者治疗适宜性研究共纳入了914例接受ICS+LABA维持治疗的慢阻肺患者，所有患者FEV1＞50%预计值，急性加重次数＜2次/年。其中59%的患者继续ICS+LABA治疗，另外41%的患者停用ICS但继续规律使用LABA，随访时长为6个月，总共816例患者完成了研究。结果显示在治疗开始和治疗6个月后，两组患者FEV1、CAT和急性加重次数无显著性差异，停用ICS不会引起肺功能和症状恶化。此外，ICS可能会增加肺炎、口腔念珠菌感染、骨折、结核等风险，停用ICS可显著降低肺炎的风险［9］。

尽管如此，ICS在慢阻肺一些表型的治疗中仍有重要地位。2012年西班牙慢阻肺指南从生物学、流行病学、预后和治疗等角度，特别是在个体患者层面上，可以鉴别出不同的表型。支气管哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）作为其中的一种表型，其特征是在不完全可逆性气流阻塞（FEV1/FVC＜70%）基础上，伴有阻塞可逆性增加的症状或征象，ACOS表型对于ICS治疗反应较好，ICS是其基础治疗［10］。尽管有研究持反对意见，例如Lim等［11］回顾性分析125例ACOS患者，其中90例使用ICS治疗而35例未用，结果表明ICS治疗对ACOS的急性加重、肺功能、生活质量均无影响，但此回顾性分析样本量小并且选择病例是缺乏显性表型。此外，ICS在一些临床亚组的分析中显示出良好的治疗效果。Barnes等［12］对751例患者重新分析发现，其中214例外周血中嗜酸性细胞计数大于2%的慢阻肺患者，吸入糖皮质激素后FEV1下降速率降低了33.9 ml/年（P=0.003）。Pascoe等［13］的研究发现，当慢阻肺患者外周血中嗜酸性粒细胞计数大于2%时，与单用LABA组相比较，ICS/LABA联合治疗组每年急性加重频率减少了29%，而嗜酸性粒细胞计数在2%～4%时，联合治疗组急性加重频率降低了32%，嗜酸性粒细胞计数大于6%时，则急性加重频率降低了42%。这些研究结果提示外周血嗜酸性粒细胞计数可作为慢阻肺患者吸入糖皮质激素治疗有效的生物标志物，并可作为分层患者用于减少急性加重频率的依据。

3 支气管扩张药在慢阻肺中的应用

吸入支气管扩张药主要包括两大类，即β受体激动剂（BA）和毒蕈碱受体拮抗剂（MA）。这两类药物一直是慢阻肺治疗的主要药物。对于GOLD指南所有分组，短效支气管扩张药主要用于缓解患者症状，并且可用于慢阻肺A组的初始治疗。但当患者处于症状更明显的B组，推荐使用长效支气管扩张药（LABA或者LAMA）作为初始治疗。而患者分层处于C组和（或）D组时，首选药物应包括ICS/LABA或（和）LAMA。这类药物可以降低急性加重频率，改善肺功能和健康状况。但近年来LABA/LAMA联合制剂亦被推荐使用于B、C、D这三个组，认为LABA/LAMA联合制剂在治疗中重度慢阻肺方面较单用LABA或LAMA更为有效。Bateman等［14］研究结果表明，联合LABA/LAMA较单一用药FEV1谷值显著改善，患者呼吸困难和健康状态也改善明显，联合用药明显增加COPD患者的支气管扩张，并降低其肺充气程度。近年来有研究显示LABA/LAMA联合制剂在预防慢阻肺急性加重方面不劣于ICS/LABA，Wedzicha等［15］共纳入3 362例慢阻肺患者进行随机、双盲、双模拟、非劣效性试验。纳入标准:年龄大于40岁，mMRC≥2分，25%＜FEV1＜60%，过去一年中急性加重次数大于1次。其中1 680例患者接受茚达特罗/格隆溴铵治疗，1 682例患者接受沙美特罗/氟替卡松治疗。随访52周发现，使用茚达特罗/格隆溴铵的患者较使用沙美特罗/氟替卡松的患者其急性加重发生率下降了11%，并显著延迟了首次发作的时间，安全性、耐受性良好［15］。Vogelmeier等［16］进行的随机、双盲、平行组研究发现对于非频繁急性加重但症状明显的患者，每日1次应用茚达特罗/格隆溴铵较每日2次应用沙美特罗/氟替卡松更能显著改善患者呼吸道症状，并且FEV1AUC0-12 h改善更明显。这些研究结果表明与ICS/LABA相比，LAMA/LABA可能是治疗慢阻肺患者的更优选择。这些研究结果为稳定期中、重度慢阻肺患者使用两联支气管扩张治疗的安全性和耐受性提供了进一步的证据。

4 其他药物治疗

4.1 茶碱 茶碱作为一个传统的支气管扩张药，由于其不良反应，临床应用受到限制。但近年来研究发现小剂量茶碱在慢阻肺的治疗中具有抗炎作用，并可提高糖皮质激素在慢阻肺中的抗炎作用，减轻慢阻肺的糖皮质激素抵抗，其可能是通过磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）恢复组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）活性来实现的［17］。推测茶碱联合ICS治疗可减少慢阻肺急性加重的频率，目前国外正在进行慢阻肺急性加重的小剂量茶碱联合ICS的随机对照试验，茶碱在慢阻肺中的应用仍有待更多的临床研究证实。

4.2 罗氟司特 罗氟司特为磷酸二酯酶-4抑制剂，在慢阻肺治疗中的地位不高，Martinez等［18］研究证实，对于已经使用ICS/LABA充分治疗后仍频繁急性加重的中重度慢阻肺患者，加用罗氟司特可减少其加重频率和住院次数，但恶心、腹痛、腹泻等不良事件发生率高。目前主要推荐用于C组和D组中经充分治疗后仍频繁加重并具有慢性支气管炎表型的患者。此外，国内有研究证实罗氟司特治疗能显著改善亚裔重度至极重度的慢阻肺患者的肺功能，并具有很好的耐受性，可为亚裔慢阻肺患者治疗提供选择［19］。

4.3 大环内酯类药物 现有的研究已经证实大环内酯类药物具有抗炎、免疫调节作用。近年来已有多个随机对照临床研究发现，长期小剂量大环内酯类药物治疗可以减轻慢阻肺患者的急性加重。Albert等［20］观察使用阿奇霉素0.25 g/d对慢阻肺的影响，其中对照组572例、阿奇霉素组570例，阿奇霉素组1年里出现的急性加重次数降低了27%（阿奇霉素为1.48次，对照组为1.83次），阿奇霉素组生活质量有所提高（SGT问卷），两组在死亡率方面并没有差异［20］。美国胸科医师学会和加拿大胸科学会指南对于在过去一年里有1次以上中、重度的急性加重的中-重度COPD患者建议长期应用大环内酯类药物［21］。

4.4 N-乙酰半胱氨酸 氧化应激是导致COPD异常炎症产生和进展的主要原因之一，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和抗炎作用，Zheng等［22］将1 006例中到重度慢阻肺患者随机分为N-乙酰半胱氨酸治疗组（504例）和安慰剂组者（502例），结果发现N-乙酰半胱氨酸治疗组急性加重频率较安慰剂组减少（1.16次VS1.49次，P=0.0011），认为每日2次长期应用N-乙酰半胱氨酸600 mg对中重度慢阻肺患者可以预防其病情急性加重。Tse等［23］的研究进一步证实了大剂量N-乙酰半胱氨酸对于急性加重高风险的中国COPD患者，可以减轻急性加重频率并可以延长首次加重时间，而低风险患者没有获益。这些研究表明，对于中重度华裔慢阻肺患者，可加用N-乙酰半胱氨酸预防急性加重。

5 结 语

近年来随着对慢阻肺认识的深入，我们对慢阻肺的治疗有了极大的改进，从原来简单的分级、统一治疗到现在的风险分层、个体化治疗都显示出巨大的进步，但慢阻肺的治疗仍存在诸多问题。现有的治疗仅可以改善慢阻肺患者的症状和缓解急性加重，慢阻肺患者不同药物治疗方案的临床获益仍然比较有限，并且在延缓肺功能下降和降低死亡率方面效果一直不理想。这在某一程度上反映了肺气肿和小气道形态异常不可逆性以及慢阻肺患者炎症机制的复杂性。比如多种复杂的炎症机制参与慢阻肺的进展是糖皮质激素效果差的主要原因。由于慢性阻塞性肺疾病的人群在形态学改变和生物学特征显著的异质性，不同患者对药物治疗的敏感性将有所不同。因此，基于患者病理生理学改变特征的个体化治疗是可行的，并且发展新的治疗方法针对特定机制亚组的患者可能是一个有效的策略。此外，我们需要采取一种有益的风险方法治疗，而不是一个纯粹的疗效为基础的推理治疗。这些问题都有待于我们进一步去研究证实。