老年性痴呆的治疗药物研究进展

2019-03-17杜正彩范氏芳草张明哲陈章美侯小涛邓家刚

广西中医药大学学报 2019年3期

杜正彩，范氏芳草，张明哲，陈章美，侯小涛，邓家刚

（广西中医药大学，广西南宁 530200）

阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD），也叫老年痴呆症，是一种以进行性认知功能障碍、记忆功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。其临床症状主要表现为记忆力、智力、抽象思维能力、语言等功能的减退，同时也会出现情感及行为异常、工作能力丧失、生活质量严重下降。由于AD发病机制较为复杂，当前其确切的病因尚未明了，存在多种假说，包括Aβ淀粉样蛋白级联学说、中枢胆碱能损伤学说、兴奋性氨基酸毒性学说、自由基与氧化应激学说、免疫与炎症机制学说、钙稳态失调学说、脂代谢异常学说、神经细胞凋亡学说等。近年来，众多的学者越来越倾向认为AD可能是多种假说相互作用、相互影响的结果［1-2］。

由于AD的病因及发病机制较为复杂，目前也缺乏根治该病有效的治疗手段。当前的临床治疗方案也在不断的探索中，一般根据AD的发病症状进行对症治疗，通过延缓AD病情的发展，以提高患者的生存质量。本文将近年来AD临床治疗的常用药物研究进展综述如下。

1 针对胆碱能损伤学说的药物

根据AD的中枢胆碱能损伤学说［3］，机体大脑（主要是海马区与大脑皮质）中胆碱能神经元发生病变，将会引起突触间隙中的乙酰胆碱（Ach）缺乏，这是导致记忆功能、认识功能障碍的病理病机之一。因此，通过抑制乙酰胆碱酯酶（AchE），激活或补充Ach合成、储存、释放，可以改善AD患者的临床症状，延缓病情的发展。胆碱酶抑制剂除了能够抑制AchE，减少Ach降解、改善胆碱能神经递质、补偿AD病人脑内乙酰胆碱之外，还能阻止Aβ沉积，以减轻或缓解AD病情的发展。本类药物主要有多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲［4-6］等，前三种为临床常用。

多奈哌齐是第二代用于治疗老年痴呆症的胆碱酯酶抑制剂之一，临床用于治疗轻、中度AD患者。有研究［7］报道，临床给药剂量（初始剂量5 mg/d，28 d增至10 mg/d，疗程24周），可有效改善患者的生活质量，改善记忆功能障碍，在一份长期的临床观察中，发现长时间使用多奈哌齐，AD患者的认知功能下降速度大幅减缓。高剂量（23 mg/d）的多奈哌齐还可用于治疗重度的AD［8］，并且其疗效明显优于10 mg/d组［9］，但不良反应的发生率也明显增加。利斯的明是一种选择性较高的乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要作用于脑皮质和海马区等部位乙酰胆碱的效应。利斯的明具有安全、耐受性好等特点，在一定剂量（6～12 mg/d，疗程26周）能显著改善轻中度的AD患者记忆能力和认知功能。目前开发的利斯的明贴剂，具有生物利用度高、毒副作用小等特点［10］。加兰他敏为来源于石蒜属植物的一种生物碱，是一种可逆性AchE抑制剂，临床上主要用于治疗轻中度AD患者。加兰他敏对脑部AchE选择性高，对血浆中的AchE抑制弱，其耐受良好，毒副作用低而少［11-13］。石杉碱甲为来源于中草药千层塔中的一种石杉碱类生物碱，具有多靶点性，可竞争性抑制AchE活性，减少神经元细胞死亡。此外，石杉碱甲还能保护神经元细胞，对抗由β淀粉样肽诱导的氧化应激反应，对抗蛋白激酶C抑制剂、自由基诱导的细胞凋亡。除了Ach外，丁酰胆碱酯酶也属于胆碱酯酶系统，其在神经元、神经胶质细胞中也有表达。临床研究也发现，在AD患者的老年斑、神经纤维缠结中丁酰胆碱酯酶也起着较为重要的作用。

2 针对兴奋性氨基酸毒性学说的药物

研究发现，N-甲基-D-天氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体是一种兴奋性神经递质受体，正常状态下，NMDA受体通过参与突触传递，对学习能力和记忆功能有着积极的作用。但是，NMDA受体被过度激活后，导致了兴奋毒性是引起AD的发病机制之一［14］。过度激活的NMDA受体可产生谷氨酸兴奋毒性，引起神经细胞内钙超载，进而使得神经元细胞死亡，这是引起AD发病的重要过程。因此，使用NMDA受体阻断剂抑制NMDA受体过度激活，以保护神经元细胞。目前，临床上使用本类药物主要为美金刚。美金刚是一种NMDA受体拮抗剂，具有低亲和力、非竞争性、强电压依赖性等特点，本品可以降低谷氨酸能的兴奋性神经毒性作用，保护神经元，以改善学习记忆障碍。临床研究［15］表明，美金刚可显著改善AD患者的认知功能，延缓AD的进展，且耐受性好，不良反应低（发生率低于2%）。但美金刚主要用于中度～重度AD患者，对轻度的AD治疗效果不佳。此外，美金刚对血管性痴呆症也有较好的疗效。

3 脑代谢改善药物

大量的研究表明，AD患者体内，特别是脑部代谢存在障碍。能量物质葡萄糖、蛋白、核酸、脂质转送与代谢出现了异常，引起神经元细胞的变性与凋亡，此外，AD患者脑血液流量及耗氧量也存在异常，远远低于同龄正常人。根据这一病理特征，使用改善脑部循环的药物，成为AD患者治疗手段之一［16］。临床上常用的此类药物包括吡拉西坦、茴拉西坦、银杏叶提取物、尼麦角林等。吡拉西坦具有改善各种原因引起的思维与记忆功能减退作用，有效激活、保护、修复脑细胞。其机制为直接作用于大脑皮层，促进脑部组织对葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用度，促进蛋白质合成，提升大脑中ATP/ADP比值。临床上用于治疗AD，以改善AD患者脑部糖、蛋白、核酸、脂质等代谢障碍。银杏叶中含有的活性成分银杏黄酮苷、萜类内酯等，是改善脑部代谢的重要成分。银杏叶提取物可用于治疗AD，包括认知障碍和精神行为症状。有研究［17］给予银杏叶（240 mg/d），可有效改善AD患者的认知或非认知症状。此外，由于银杏叶提取物具有扩张脑血管、增加脑血流量、预防血栓形成的药理作用，临床上较多用于治疗血管性痴呆［18］。尼麦角林不仅是一种α受体阻滞剂，还具有胆碱能作用。其主要机制是通过扩张血管，增加脑血流量，以增强脑部的代谢，从而使得血氧、葡萄糖利用能力增强。此外，尼麦角林可抑制神经元突触AchE活性，增强脑内Ach表达。尼麦角林主要用于治疗AD患者认知、情感和行为障碍。给予尼麦角林（60 mg/d，疗程6个月）能显著改善轻～中度AD患者的认知功能［19］。

4 针对炎症机制学说的药物

依据炎性反应学说，AD患者的脑部存在慢性的炎症反应，其炎性因子和补体大幅上调。临床的病理研究表明，脑部的老年斑（SP）形成不仅与Aβ的聚集有关，炎性反应参与也同样促进SP的形成，炎性反应与Aβ聚集两者相互作用，相互促进，推进AD患者病情的进一步发展。因此，使用抗炎药物，在一定程度上，可以减缓Aβ聚集，延缓AD病情的发展。有研究［20］揭示非甾体类抗炎药（NSAIDs）对AD有一定的保护作用，同时Etminun等［21］的研究表明，应用NSAIDs可有效防治AD的发生发展，但是也有部分临床研究表明NSAIDs对AD的治疗效果有限。因此，NSAIDs治疗AD还需要进行多中心、大样本量的临床观察。

5 针对氧化应激学说的药物

根据氧化应激作用假说，临床的研究证实，氧化应激作用与AD的发生发展密切相关，脂质过氧在AD发病机制中起着重要作用。在AD患者体内，自由基的过度表达是造成AD相关细胞、组织、器官损伤的重要因素，且导致AD病情的加速发展，而AD的发展又导致自由基更多的聚集，如此反复恶性循环。因此，清除脑部自由基堆积，活化机体抗氧化能力，恢复与维护体内抗氧化系统的动态平衡，是延缓AD病情发展的有效手段之一。当前，临床上常用的抗氧化药物有司来吉兰、维生素E等。司来吉兰是一种单胺氧化酶B抑制剂，在脑内具有不可逆性的抑制脂质过氧因子单胺氧化酶B，以减少脑内儿茶酚胺降解，抑制神经细胞变性，减少线粒体自由基，对抗过氧化应激反应对神经的损伤。维生素E是一种脂溶性维生素，其水解产物为生育酚，是主要的抗氧化剂之一。其抗氧化作用较强，可有效清除脑部的自由基堆积，还可降低脑部脂质过氧化，提高大脑海马区神经元细胞对缺血的耐受。大剂量的维生素E还可有效抑制和清除海马CA1区Aβ的沉积，具有显著的抗AD作用。

6 针对淀粉样蛋白沉积的药物

大量的研究表明［22-24］，Aβ的过度表达和在脑内的沉积是导致AD发生发展的主要病理过程之一。因此，如何阻止、减少、清除脑内Aβ的生成与沉积，是当前AD治疗的热点。Aβ合成代谢异常、分解能力降低、转运失衡是其在脑内沉积的主要原因。它们分别与以下三个途径有关：①APP蛋白水解过程中，生成Aβ的酶与抑制酶是否平衡；②大脑组织中Aβ的清除与降解通道是否正常；③抑制大脑组织中Aβ沉积的抑制酶是否正常。在APP蛋白水解过程中，与α、β、γ三种酶密切相关。研究发现，由α和γ分泌酶切割后裂解，不形成Aβ，而由β分泌酶生成并与γ分泌酶一同作用于APP，形成Aβ，因此，AD的治疗，通过阻止Aβ的合成和沉淀，可能成为治疗AD最有效的途径之一。常用的抗Aβ药物有生育酚、分泌酶抑制剂、Aβ疫苗等。α-生育酚可抑制与清除AD患者脑内Aβ的沉淀。临床研究发现，生育酚可有效改善AD患者的学习和记忆能力，并且治疗时间越长，其疗效越好。Aβ生成抑制剂主要通过抑制APP降解过程中β分泌酶裂解，减少Aβ片段的生成，当前本类药物主要处于实验阶段。根据作用的特点，本类药物分为：①Aβ生成抑制剂；②APP分泌酶调节剂；③免疫治疗药；④静脉注射免疫球蛋白；⑤γ-分泌酶抑制剂；⑥β-分泌酶抑制剂；⑦可溶性Aβ清除剂。

7 雌激素替代疗法

根据AD的相关流行病学资料显示，女性AD的患病率是男性的3倍［25］，特别是绝经后女性AD的发病率明显增加，提示雌激素可能与AD相关。雌激素不仅可以促进女性生殖系统的生长发育，而且在中枢、周围神经系统中具有调节生长、发育、分化等重要作用，此外，雌激素还参与了认知障碍、抑郁症、神经元保护及氧化应激等病理生理过程。根据动物实验与体外细胞实验，雌激素可以对抗AD的有关临床症状，包括减少AD病理标记物（即减少体内Aβ的聚集、减少了tau蛋白的过度磷酸化）、保护AD的神经元、对抗AD所致的脂质过氧化作用［26-31］、对抗AD所致的炎症反应、稳定痴呆相关细胞内钙浓度［30］以及调节胆碱能系统［32］等作用，是一个多靶向的抗AD药物。

但是雌激素在临床应用尚存在很多的局限，较多的临床试验发现雌激素对AD的疗效有限，而且还会增加罹患乳腺癌的风险。有学者［33］认为，这一方面与雌激素受体选择性有关，对脑保护作用的相关受体不敏感，另一方面可能是在生理剂量下，无神经元保护作用［34］。但是，通过改剂型，或提高靶向性，雌激素依旧是一个有值得进一步研究前景的药物。

8 中药及其复方

阿尔茨海默病（AD）在中医中并无这一病名，但AD的临床症状，在中医中的痴呆、呆病、善忘、神呆、郁证等疾病中都有表述。明代《景岳全书·杂证谟》一书中，首次将“痴呆”作为一个独立性疾病。众多的医家对AD的病因病机进行了辨证论治，王永炎等［35］认为痴呆病位在脑，与脏腑功能失调密切相关，主要涉及心肝脾肾，基本病机是髓减脑消，神机失用。中医药治疗具有多靶点性，因此在防治AD上具有一定的优势。

8.1 传统中药方剂近年来，众多的医家对AD进行深入的研究，根据AD的症状，开展辨证论治研究，总结出许多的证型与治疗方药。颜乾麟等［36］将AD分为4型，每种证型选用不同的方药，气滞血瘀型用癫狂梦醒汤加减；痰瘀交阻型用黄连温胆汤合通窍活血汤加减；气虚血瘀型用益气聪明汤合桃红四物汤加减；髓空血瘀型用醒脑益智汤治疗，疗效满意。王永炎等［35］则将AD分为6型，如髓海不足，则补肾填精，方用补肾益髓汤；肝肾阴虚，则补益肝肾，方选知柏地黄丸加减；脾肾不足，则健脾补肾，方选归脾汤、金匮肾气丸；心肝火盛，则清肝泻火，方选黄连解毒汤；痰浊阻窍，则健脾除湿、化痰开窍，方选洗心汤加减；瘀血内阻，则活血化瘀、通络，方选通窍活血汤加减。赵奕虹等［37］则根据自己临床辨证，将AD分为虚实两端，虚者（包括髓海不足、神明失养；脾阳虚衰、气血不足），前者应补肾益髓，选用补肾益髓汤加减；后者则温补脾胃，选用理中丸加减；实证（包括痰浊内生、阻蔽清窍；心肝火盛、痰热上扰）前者应健脾化痰、理气除湿，选用温胆汤加味；后者应清热泻浊，选用龙胆泻肝汤加减。众多医家根据自身的临床经验对AD进行辨证论治，对缓解病情发展、提高患者生存质量具有良好的疗效，但目前尚缺乏统一的标准，不易于推广。此外，根据文献整理，还有一些方剂如养寿丹、天参益智方、醒脑增智方、智灵汤、复智散、参芎胶囊、益气聪明汤等也能有效改善AD患者的记忆能力、提升生活质量，延缓AD病情的发展［38］。

8.2 中药有效成分近年来，我国的众多学者采用现代的提取技术等，从中草药石杉中提取的石杉碱甲［39］，从姜黄中提取的姜黄素［40-41］，肉苁蓉中提取的肉苁蓉多糖［42］，人参中提取的人参多糖与及其组分［43］，龙眼参中提取的龙眼参多糖［44］，巴戟天中提取的巴戟天低聚糖［45］，淫羊藿中提取的淫羊藿苷［46］，补骨脂中提取的骨脂乙素和补骨脂二氢黄酮甲醚［47］，以及冬虫夏草子实体提取物［48］、刺五加提取物［49］等中草药中提取的有效成分，对AD发病机制中的各环节，各症状、病理特征等，均具有较好疗效。从中药材中寻找抗AD的有效成分，具有较好前景。

8.3 中成药天智颗粒，源于《杂病证治新义》收载的天麻钩藤饮加槐花制备的复方制剂，具有补益肝肾、平肝潜阳的作用。适用于肝肾阴虚、肝阳上亢证的AD患者。临床研究证实［50］，以天智颗粒+吡啦西坦治疗轻、中度AD患者，其生活质量显著提高。另有研究［51］表明，使用天智颗粒+石杉碱甲治疗轻中度AD患者，与对照组比较，能有效改善患者的认知功能和日常生活能力，且不良反应低。参乌胶囊为首都医科大学宣武医院研究人员开发的用于治疗AD的中成药制剂，本品具有补肾益气、豁痰开窍、活血化瘀之功效。通过研究发现，参乌胶囊可以改善轻度AD的认知功能［52］，此外，参乌胶囊改善轻中度AD患者的认知功能疗效优于多奈哌齐［53］。金思维提取物为中药复方制剂，具有多靶向性，可选择性作用于AD模型小鼠，改善其脑内γ分泌酶活性，增强脑部代谢，抑制Aβ蛋白在脑内沉积，增强海马区胆碱的活性［54］。在一项涉及金思维提取物治疗前驱期AD的研究中，通过观察201例轻度AD患者，认为其具有较好的应用前景［55］。