遗传性痉挛性截瘫7型临床特征及基因突变特点

张麟伟，矫毓娟，李小璇，汪 伟，张伟赫，彭丹涛

（中日友好医院 神经科，北京 100029）

遗传性痉挛性截瘫 （hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组以进行性下肢痉挛力弱为主要表现的神经遗传性疾病，单纯型HSP仅表现为下肢肌张力增高，出现进行性加重的痉挛步态，而复杂型HSP临床上还会伴随其他症状，如共济失调、认知功能减退、癫痫、周围神经病、视神经病、锥体外系症状等[1]。核磁共振检查常可见HSP患者胸脊髓萎缩变细，部分类型的HSP患者还会出现脑萎缩、胼胝体变薄等特殊征象。

遗传性痉挛性截瘫7型常表现为复杂型HSP，是常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫的第二常见原因，已有的报道发现HSP7临床症状变异较大，不仅可以表现为单纯痉挛性截瘫、痉挛性共济失调、构音障碍、吞咽困难，也可出现帕金森病样症状、认知损害、情感异常、视神经萎缩、眼外肌麻痹、斜视、核上性麻痹、听力减退、脊柱侧弯及感觉运动神经病等[2～4]。该病的致病基因SPG7编码paraplegin蛋白，paraplegin参与组成金属蛋白酶三磷酸腺苷复合体（m-AAA）执行功能[5]，突变后会影响线粒体呼吸链复合体1的功能导致容易受到氧化应激损伤，因此HSP7患者骨骼肌活检可有线粒体损害的病理改变[6，7]。由于该病在中国的报道相对少见，本文将报道2例以小脑性共济失调为主要特点兼有认知功能损害的HSP7患者，通过临床表现、头颅核磁影像改变及基因突变特点，讨论遗传性痉挛性截瘫7型的特征，可为今后临床工作提供一定的借鉴。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2013年以来诊治过的2例以小脑性共济失调为主要临床表现同时合并下肢肌张力增高的男性患者，病例1就诊于2014年11月28日，病例2就诊于2013年5月23日，均经2位神经科医师详细检查，并行肝功、甲功、血清铜、铜蓝蛋白、梅毒、HIV、肿瘤标志物、血尿有机酸代谢物分析、脑脊液化验，以及头MRI平扫等各项检查，行共济失调量表及简易认知量表评分。

1.2 研究方法

在获得知情同意后，抽取患者及其直系亲属外周血各3ml，用3.8%枸橼酸钠抗凝，应用标准酚氯仿DNA提取法提取基因组DNA。采用Agilent SureSelect XT Human All Exon V6 library目标序列富集试剂盒（美国Agilent公司）对患者的DNA样本制备目标基因捕获文库，操作步骤严格按照说明书进行，实验过程包括超声破碎DNA片段、文库构建、杂交捕获、捕获文库扩增和纯化等。然后，再按照捕获文库DNA样本浓度及测序深度要求，应用NEXTSEQ500测序仪 （美国Illumina公司）上机测序，测序平台产生的测序bcl文件经bcl2fastq软件转换成Fastq文件，然后经BWA、samtools、picard、Genome Analysis Toolkit （GATK）生物信息学软件分析，运用SIFT、PolyPhen-2软件、ANNOVAR软件、HGMD数据库、dbSNP数据库、1000 Genome数据库进行变异注释，采用Sanger法对候选变异进行验证。

2 结果

2.1 临床表现

病例1：男性，32岁，高中文化程度。主诉：进行性走路不稳、双下肢活动欠灵活15年。15年前患者逐渐出现走路不稳，腿脚欠灵活，并自觉下肢僵硬感，不能快速行走及跑步，下楼梯时有向前倾倒感，近1年需扶助才能步行下楼，并出现尿急症状。既往无特殊病史，本人为足月顺产儿，否认遗传病家族史，父母非近亲结婚。神经系统查体：神清，轻度构音障碍，双侧眼球扫视跟踪异常，无眼震，四肢肌力V级，下肢肌张力增高，膝腱反射亢进，双侧Babinski征阳性，双侧深浅感觉对称存在，双手轮替动作略显笨拙，指鼻及跟膝胫试验欠稳准，宽基底步态。共济失调等级评定量表（SARA）评分 8 分（步态：1.0，姿势：2.0，坐：0，言语：1.0，手指追踪：1.0，指鼻试验：1.0，快速轮替运动：1.0，跟膝胫试验：1.0）。简易智力状态检查量表（MMSE）评分：25/30分（记忆及额叶执行功能受损）。头MRI示：双侧小脑半球轻度萎缩（图1A）。

图1 A.病例1头MRI矢状位；B.病例2头MRI矢状位。均可见小脑半球轻度萎缩。

病例2：男性，42岁，大学文化程度。主诉：进行性走路不稳8年。既往史无特殊，否认家族遗传病史。神经系统检查：神清，轻度构音障碍，双侧眼球跟踪异常，扫视异常，意向性震颤，辨距不良，双手轮替动作笨拙，宽基底步态双侧肢体肌力正常，双侧肢体肌张力轻度增高，下肢腱反射增强，踝阵挛阳性，Babinski征阳性，Romberg征阳性。SARA量表评分 8.5 分（步态：1.0，姿势：2.5，坐：0，言语：1.0，手指追踪：1.0，指鼻试验：1.0，快速轮替运动：1.0，跟膝胫试验：1.0）。MMSE 量表评分：26/30 分。头核磁平扫显示小脑半球轻度萎缩（图1B），作者曾对该病例做过报道[2]。

2.2 基因测序结果

全外显子测序发现病例1患者的SPG7基因存在复合杂合突变c.1047dupC，p.Gly349fs和c.1904C＞T，p.Ser635Leu，家系验证显示其父携带c.1047dupC，其母携 c.1904C＞T（图 2，见封二）。

图2 家系1，患者存在SPG7基因复合杂合突变c.1047dupC及c.1904C＞T，其父携带杂合突变c.1047dupC，其母携带杂合突变c.1904C＞T。

病例2患者SPG7基因也存在复合杂合突变c.2771delG，p.Met757fs和c.1529 C＞T，p.Ala510Val，家系验证显示其父携带杂合突变c.2771delG，其母携带杂合突变 c.1529C＞T（图3，见封二）。查询文献c.1047dupC （p.Gly349fs），c.1904C＞T（p.Ser635Leu）及c.2771delG （p.Met757fs），c.1529C＞T（p.Ala510Val），这 4 个突变均为已报道致病突变[2，8～10]。

图3 家系2，患者存在SPG7基因复合杂合突变c.2771delG及c.1529 C＞T ，其父携带杂合突变c.2771delG，其母携带杂合突变c.1529 C＞T。

3 讨论

3.1 共济失调是HSP7的常见临床特征

世界范围内，HSP7已有大量的报道，发病率占到常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫的第二位，仅次于遗传性痉挛性截瘫11型，但目前为止中国大陆地区对该病的报道并不多[11]。遗传性共济失调及遗传性痉挛性截瘫致病基因众多，临床上常会遇到兼具痉挛性截瘫和共济失调表现的患者，这类疾病可以统称为痉挛性共济失调，HSP7是痉挛性共济失调一个很好的代表[12]。

HSP7通常表现为成年起病、缓慢进展的进行性下肢痉挛 （平均发病年龄39岁，范围18～52岁），头核磁扫描常会发现轻度小脑萎缩[13]，小脑萎缩在HSP7患者中可以占到57%[14]，因此属于该病较常见的临床表现。有报道，18.6%的既往未明确诊断的共济失调患者中发现了SPG7基因突变，HSP7患者起始症状可以仅表现为共济失调或表现为小脑萎缩合并轻微锥体束损害[15]。SPG7基因突变在欧洲特发性小脑性共济失调患者中占18.6%～19.3%[15，16]，是成年期起病的原因不明共济失调患者的病因之一，为常染色体隐性遗传，因此疾病早期易误诊为共济失调类疾病，即使在晚发性小脑性共济失调或疑诊多系统萎缩时也需考虑该病的可能[17]。

另外，作为SPG7高度同源的AFG3L2基因表达三磷酸腺苷酶家族afg3l2蛋白，该基因突变会导致常染色体显性遗传脊髓小脑共济失调28（SCA28）型[18]，Paraplegin 与 afg3l2 均定位于线粒体内膜，在中枢神经系统神经元及神经胶质细胞中大量表达，paraplegin在皮层锥体细胞及运动神经元中高表达，而afg3l2在周围神经及小脑浦肯野细胞中也有高表达[19，20]，致病基因密切关联可能是HSP7及SCA28具有相似表型的基础。

3.2 HSP7患者的认知损害症状

认知功能损害在遗传性痉挛性截瘫患者中较为常见，该症状不仅在常染色体显性遗传的HSP4患者，在常染色体隐性遗传的HSP7、尤其是HSP11患者中都较为普遍[4，21]，SPG7患者的认知损害主要表现在记忆及执行功能受损，AFG3L2基因突变导致的SCA28型患者也可以表现出认知功能损害[22]。推测HSP7患者认知缺陷可能是小脑受累的结果，小脑与对侧大脑额叶皮层有一定的纤维联系，小脑病变对额叶受损引起的执行功能障碍有强化作用，而前额叶神经元回路受损会导致患者的执行功能等受到影响[2，23]。

3.3 SPG7基因的热点突变

本文我们报道的2例患者首诊时进行了大量检查以排除其他继发性病因，最终通过全外显子测序结合家系验证得到确诊，均为SPG7基因复合杂合突变，分别来自于患者的父母，存在基因型-表型共分离，而且检测到的c.1047dupC（p.Gly349fs）、c.1904C ＞T （p.Ser635Leu）、c.2771delG（p.Met757fs）、c.1529 C＞T（p.Ala510Val）这 4 个突变均为已报道致病突变，致病意义明确。

已报道的SPG7基因突变存在多种形式，如错义、重复、插入、缺失、移码突变等，目前已知点突变 c.1529C＞T，p.Ala510Val是白种人 HSP7患者最常见的热点突变，携带率可达到部分已报道HSP7 患者总数的 53.6%[7，10，13，15，24～26]，来自 意大 利的研究发现，在不明原因小脑性共济失调患者中该点突变所占的比例为2.3%[12]，而且该热点突变对HSP7的临床表型具有相对保护作用，尤其是携带A510V纯合突变的HSP7患者相对于A510V杂合突变患者发病年龄更晚、且症状相对较轻[12]。中国大陆地区HSP7患者样本量较小，目前尚未发现中国HSP7患者的热点突变。

本文报道的2例基因检测确诊的常染色体隐性遗传SPG7-HSP患者，均为男性，青少年期起病，临床症状除轻度下肢痉挛外均表现有明确的小脑性共济失调及轻度认知功能减退。该病临床变异较大，且我国报道较少，对于临床上诊治不明原因的散发性共济失调需要考虑到该病的可能。