阿替普酶联合低分子肝素钠治疗次大面积肺栓塞患者疗效及相关指标

吴克林 吴天英 许海

1 荆州市第一人民医院老年医学科（湖北荆州 434007）；2 湖北中医药大学黄家湖医院妇科（武汉 430070）

肺栓塞是因内源性或外源性血栓堵塞肺动脉或其分支而引发的疾病，其以呼吸、循环功能障碍为临床症状，死亡率较高，相关研究显示其仅次于肿瘤及心肌梗塞，占全因疾病死亡率第3 位，而且也具有较高的临床漏诊率、误诊率，从而延误病情，降低生存质量，对此应及时采取治疗措施改善临床症状，预防心肺功能紊乱［1-2］。其中次大面积肺栓塞属中危肺栓塞，为临床上常见类型，易发于70 岁以上老年患者，血压一直维持稳定状态，但随病情恶化，可引起低血压及休克，溶栓治疗已被相关指南推荐为肺栓塞的首选方法，但对于次大面积肺栓塞患者是否进行溶栓治疗尚存在争议［3-4］。低分子肝素、华法林钠为临床常用抗血栓药物，但起效慢，溶栓效果不佳，而阿替普酶作为一种血栓溶解药，可选择性激活纤溶酶原，用于治疗肺栓塞及其他血管疾病，有研究［5］指出使用阿替普酶联合低分子肝素治疗次大面积肺栓塞有较好的疗效。基于此，本研究将以80 例次大面积肺栓塞患者为研究对象，探讨二者联用溶栓的有效性、安全性及对患者相关指标的影响，从而为临床用药提供指导，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 2013年8月至2017年8月于我科就诊的80 例次大面积肺栓塞患者，随机分为观察组与对照组，每组各40 例，观察组男23 例，女17 例，年龄49～76 岁，平均（67.34 ± 12.56）岁，对照组 男21 例，女19 例，年 龄47～77 岁，平均（64.29 ± 11.59）岁，两组患者在性别、年龄等一般资料对比上差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：经临床症状、心脏彩超、CT 肺动脉造影证实为次大面积栓塞［6］，发病时间不超过10 d；未发生显著的血流动力学紊乱情况，无溶栓禁忌证。排除标准：患有大面积肺栓塞，伴有休克表现；近6 个月内有出血性或缺血情脑卒中病史者；凝血功能障碍；有严重器质性疾病或肝肾功能不全者。所有入组患者均签署患者知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患者入院后均予以肺动脉造影及常规检查，绝对卧床休息，予以吸氧、止痛等对症支持治疗，对照组予以低分子肝素钠（Aventis Intercontinental 公司生产，批号：X20000390，规格：0.2 mL：20 mg）0.4 mL 皮下注射，每12 小时1 次，3 d后予以口服华法林钠（上海上药信宜药厂有限公司生产，批号：HB1022123，规格：2.5 mg），每日3.5 mg，监测国际标准比率，当为2.0～3.0 时，停用低分子肝素钠，单用华法林钠。观察组在对照组的基础上，采用阿替普酶（Actilyse 公司生产，批号：S20110052，规格：20 mg∕支）50 mg 溶于50 mL生理盐水持续泵入，2 h 内注射完毕。

1.4 观察指标 （1）临床疗效判定：治愈：治疗后肺动脉造影显示充盈缺损肺段已完全恢得，患者胸闷、胸痛、呼吸困难症状消失，肺动脉收缩压＜30 mmHg；显效：肺动脉造影显示充盈缺损肺段数减少75%以上，患者胸闷、胸痛、呼吸困难症状明显好转，肺动脉收缩压下降超过20 mmHg，有效：肺动脉造影显示充盈缺损肺段数减少25%以上，患者胸闷、胸痛、呼吸困难症状明显好转，肺动脉收缩压下降超过10 mmHg；无效：患者治疗后肺动脉造影显示充盈缺损肺段数减少不超过25%，患者胸闷、胸痛、呼吸困难症状无明显好转或持续加重，肺动脉收缩压下降不超过10 mmHg，总有效率＝治愈率＋显效率＋有效率。（2）治疗前后FEV1%、FEV1∕FVC 及动脉血氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。（3）治疗前后血清B型尿钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、肌钙蛋白I（troponin I，cTnI）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、D-二聚体（D-dimer，D-D）水平：抽取患者空腹血，离心后采上层血清，采用酶联免疫吸附试验法检测，操作方法按试剂盒要求进行。（4）观察两组患者皮肤出血、牙龈出血、鼻出血及尿血情况，统计出血率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计进行分析，百分率比较采用χ2检验，计量资料用x ± s表示，采用t检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 对比两组患者临床有效率 观察组治疗总有效率为97.50%，显著高于对照组的75.00%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 对比两组患者治疗前后FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2治疗前两组患者FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2、PaCO2无统计学差异（P＞0.05），治疗后观察组FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2显著高于对照组，PaCO2显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者临床有效率对比Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients 例

2.3 对比两组患者治疗前后血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平 治疗前两组患者血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平无统计学差异（P＞0.05），治疗后观察组各项指标显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 对比两组患者出血率 两组患者出血发生率差异无统计学（P＞0.05）。见表4。

表2 两组患者治疗前后FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2、PaCO2对比Tab.2 Comparison of FEV1%,FEV1∕FVC,PaO2 and PaCO2 before and after treatment in two groups ±s

表2 两组患者治疗前后FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2、PaCO2对比Tab.2 Comparison of FEV1%,FEV1∕FVC,PaO2 and PaCO2 before and after treatment in two groups ±s

注：与治疗前对比，*P ＜0.05；与对照组相比，#P ＜0.05

组别观察组对照组例数40 40治疗前治疗后治疗前治疗后FEV1%56.36±12.47 71.32±15.36*#55.78±11.90 62.35±12.46*FEV1∕FVC 62.38±10.15 72.26±11.47*#63.46±11.74 68.56±12.07*PaO2(mmHg)53.08±7.36 87.36±10.35*#55.13±6.96 71.46±8.72*PaCO2(mmHg)72.13±6.78 49.56±3.54*#74.35±6.96 60.14±4.78*

表3 两组患者治疗前后血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平对比Tab.3 Serum levels of BNP，cTnI，Hcy and D-dimer in two groups before and after treatment ±s

表3 两组患者治疗前后血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平对比Tab.3 Serum levels of BNP，cTnI，Hcy and D-dimer in two groups before and after treatment ±s

注：与治疗前对比，*P ＜0.05；与对照组相比，#P ＜0.05

组别观察组对照组例数40 40治疗前治疗后治疗前治疗后BNP（pg∕mL）349.32±52.96 128.36±21.33*#327.83±49.78 211.04±37.15*cTnI（ng∕mL）5.31±1.02 1.83±0.31*#5.26±1.03 3.12±0.68*Hcy（μmol∕mL）23.14±5.86 10.05±3.08*#22.16±5.73 15.12±3.97*D-D（g∕mL）5.83±1.25 1.84±0.31*#5.76±1.17 3.21±0.58*

表4 两组患者出血率对比Tab.4 Comparison of bleeding rate between two groups 例

3 讨论

肺栓塞病情急骤凶险，严重危害人类的健康，目前诊断肺栓塞方法分有创和无创两种，有创检查为X 线肺动脉造影，不仅可以判断是否发生栓塞，同时可以显示出栓塞的部位及范围，是肺栓塞诊断“金标准”［7］。无创检查包括心肺功能测定、血气功能分析及各种血清学指标分析，但仍存在漏诊或误诊发生，延误治疗时机，因此及时确诊并治疗对提高患者生存率具有重要意义。肺栓塞最常见的病因为术后下肢深静脉血栓的脱落，根据栓塞面积的大小可分为大面积、次大面积与小面积肺栓塞，大面积肺栓塞要积极采用溶栓治疗，小面积肺栓塞主要采用抗凝治疗，而次大面积肺栓塞是否进行溶栓还存在一定的争议，对于急性次大面积肺栓塞伴心肺功能受到严重阻碍甚至出现休克症状患者，早期溶栓可以防止梗死面积进一步扩大，并取得较好疗效［8-9］。

根据肺栓塞发病原因，临床主要通过抗凝治疗实现救治目的。低分子肝素钠作为抗凝治疗常规药物，可直接或间接将血浆纤溶酶原转为纤溶酶，进而分解纤维蛋白，发挥溶解血块、阻止纤维蛋白合成等作用［10-11］。本研究使用溶栓酶为阿替普酶，其是一种含多种氨基酸的糖蛋白，作用于纤维蛋白原可使其残基充分暴露，纤维蛋白与纤溶酶原位点结合，使同纤维蛋白相结合的纤溶酶原转为纤溶酶，而且因阿替普酶对血液中纤维酶原起选择性激活作用，故起效快，效果好，还可降低出血发生率，具有较高用药安全性［12-13］。在使用阿替普酶后，接续使用低分子肝素钠持续抗凝，可进一步稳定患者病情，延缓心肌重塑，并有效预防再闭塞，并且在治疗的同时，应密切监测凝血功能，避免因凝血异常引起多种不良反应，影响治疗进程［14-15］。

本研究结果显示，观察组治疗总有效率显著高于对照组，可见阿替普酶联合低分子肝素钠治疗次大面积肺栓塞患者可显著提高临床治疗效果，利于预后恢复。此外，观察组FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2显著高于对照组，PaCO2显著低于对照组，提示两者联合治疗可提高患者肺功能。BNP主要由心肌细胞合成分泌，具有利尿排钠、舒张血管等功能，可以反映心肌细胞受损程度，发生肺栓塞时，由于肺动脉高压造成右心室壁扩张，BNP 大量合成分泌［16］，cTnI 只存在于心肌细胞的收缩蛋白I 中，其对于心肌损伤具有较高的灵敏度和特异性［17］。国外有研究表明，Hcy 与肺栓塞有着密切的联系，可能机制是Hcy 对内皮细胞造成损伤从而使血栓形成［18］。D-D 是纤维蛋白单体经纤溶酶水解所产生的一种可溶性降解物，有研究报道高浓度D-D 在诊断肺栓塞中具有重要的临床价值，D-D 水平与患者死亡风险存在相关性［19］。研究显示，治疗后观察组血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平均显著低于对照组，充分表明两种药物联合治疗对于疾病的恢复和预后有着积极有益的作用。并且两组患者出血发生率无统计学异，提示其并不会增加患者出血的风险，安全性高，临床应用价值较高。

综上所述，阿替普酶联合低分子肝素钠治疗次大面积肺栓塞患者疗效确切，提高患者的肺功能，利于疾病恢复，出血风险较低，值得在临床进行推广运用。但本研究仍存在不足之处，整体样本量较少，未长期对患者进行随访研究，对研究结果造成一定影响，故后期临床研究应纳入更多病例数并进行随访研究，从而为临床治疗方案选择提供有价值数据支持。