晚期肺腺癌驱动基因分布及其一线治疗现状——单中心真实世界研究

苏宁 张贤兰 黄惠怡 金韵 谢亚琳 周薇 何敬荣 岑文昌

广州市胸科医院1肿瘤科，2病理科（广州510095）

肺癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之一，其中肺腺癌及确诊时晚期患者的比例均为50%左右［1］。近10年伴随肿瘤生物学的进展及新药的涌现，晚期肺癌的治疗疗效也取得了明显的改善。晚期肺腺癌的一线标准治疗根据是否存在驱动基因改变分别选择酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗或含铂双药化疗。临床实践中通过sanger 测序法、PCR 法或二代测序技术（NGS）进行肿瘤组织驱动基因检测指导临床实践。指南推荐检测的肺腺癌驱动基因包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变大淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine，ROS1）等［2］。目前上市的TKIs 类药物存在不同的种类及类别，其疗效、不良反应及价格存在较大的差异。对真实世界中晚期肺腺癌驱动基因状态及不同人群一线标准治疗状况进行分析有助于评价目前晚期肺腺癌临床实践的优劣，指导改进临床实践。本研究选择肺癌专科中的晚期肺腺癌患者，分析其常见驱动基因EGFR、ALK 及ROS1 状态，探索基因状态与临床特征的关系，并初步探寻真实世界中晚期肺腺癌不同驱动基因事件人群的一线治疗情况及其靶向用药分布。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016-2017年广州市胸科医院肿瘤科病理诊断明确的204 例晚期肺腺癌患者临床资料，所有患者的病理组织均进行EGFR、ALK 及ROS1 基因检测，其中男137 例，女67 例，平均年龄（59.66 ± 12.17）岁。一线标准治疗的评价标准：（1）EGFR 突变：EGFR-TKIs，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼；（2）ALK∕ROS1 阳性：克唑替尼；（3）驱动基因阴性：含铂双药化疗［3］。临床资料及样本采集获得广州市胸科医院伦理委员会审核通过。

1.2 研究方法 所有患者的病理组织均经常规病理评估，癌组织量足以进行基因检测；基因检测试剂盒采用人类EGFR∕ALK∕ROS1 基因突变联合检测试剂盒（厦门艾德，ADx-EAR01）进行。该试剂盒的检测位点包括：EGFR 基因突变-E746_A750del（2235_2249del15），E746_A750del（2236_2250del15），L747_P753 ＞S，E746_S752 ＞V，L747_A750 ＞P，L747_T751del，L858R，G719X，L861Q，T790M，S768I；ALK 融合基因- EML4 exon 13；ALK exon 20，EML4 exon 6 ins 33；ALK exon 20，EML4 exon 20；ALK exon 20；ROS1 融 合 基 因-SLC34A2 exon 14 del2046；ROS1 exon 32，SLC34A2 exon 14 del2046；ROS1 exon 34，CD74 exon 6；ROS1 exon 34，EZR exon 10；ROS1 exon 34。操作流程详见说明书。

1.3 统计学方法 采用SPSS 24.0 统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，其比较采用两独立样本t检验；计数资料相关性分析采用χ2检验和Fisher's 精确概率法。绘图采用Microsoft Office Excel 2016 进行。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 晚期肺腺癌驱动基因分布 204 例晚期肺腺癌患者，驱动基因阳性患者占53.9%（110∕204），驱动基因阴性占46.1%（94∕204）。驱动基因事件类别方面，EGFR 基因突变阳性占46.1%（94∕204），其中19del 突变为25.0%（51∕204）、21L858R 突变为17.6%（36∕204）、其他突变类型为3.4%（7∕204）；ALK 融合突变阳性占6.4%（13∕204），ROS1 融合突变阳性占1.5%（3∕204）（图1）。

2.2 晚期肺腺癌驱动基因事件与临床特征之间的关系 晚期肺腺癌驱动基因突变状态与性别和吸烟状态有关（P=0.000）。在204 例入组患者中，女67 例，男137 例，非吸烟患者104 例，吸烟患者100例。驱动基因突变阳性率分别为：女性74.6%（50∕67）、男性43.8%（60∕137），非吸烟患者69.0%（69∕100）、吸烟患者39.4%（41∕104）；另外，晚期肺腺癌驱动基因状态与肿瘤分期差异有统计学意义（P=0.009），而与年龄、淋巴结分期、同侧肺多发结节、大血管侵犯、浆膜受侵差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.3 晚期肺腺癌患者一线治疗现状 本次分析纳入的EGFR 突变、ALK∕ROS1 阳性、驱动基因阴性晚期患者接受一线标准治疗的比例分别为77.7%（73∕94）、37.5%（6∕16）、46.8%（44∕94），三者之间差异存在统计学意义（P=0.000，图2）。整个纳入人群中使用的靶向治疗药物分布，见图3，其中第1代EGFR-TKIs 使用比例为70.6%（60∕85）。

图1 晚期肺腺癌驱动基因状态分布Fig.1 Distribution of driver gene status in advanced lung adeno carcinoma

3 讨论

肺癌是一组具有不同细胞起源的异质性疾病，目前根据其病理类型、驱动基因事件、临床分期进行针对性治疗。精准治疗时代强调对肺癌的基因组进行评估以指导个体化的治疗。肿瘤相关基因根据其在癌变过程中承担的角色不同，分为驱动基因和乘客基因。某些肿瘤属于癌基因驱动型肿瘤，对该类肿瘤进行针对驱动基因的靶向治疗往往能取得极佳的疗效和较低的不良反应，而被称为“可靶向肿瘤”，部分肺腺癌即为此类肿瘤［4］。西方研究认为大约有30%的肺癌具有明确的驱动基因事件［5］，而MIDHA 等［6］通过对全球文献分析发现肺腺癌单纯EGFR 基因突变率在27%～66%。本研究通过对真实世界中晚期肺腺癌患者的驱动基因状态进行分析，发现高达53.9%的患者具有驱动基因改变，属于可靶向的治疗人群，而这种驱动基因事件的发生率在不同种族间具有差异性，东亚人群肺腺癌驱动基因事件较其他种族人群高［7］，在临床实践及临床研究中需考虑到这种差异。在驱动基因类别方面，EGFR基因突变是最早发现的肺腺癌驱动基因事件［8］，本研究中，EGFR基因突变占所有突变的比例高达85.5%（94∕110），而ALK及ROS-1 基因融合阳性也在晚期肺腺癌中占有7.8%（16∕204）的比例，相关数据与既往研究一致［9］。

晚期肺腺癌驱动基因阳性常见于女性、非吸烟患者，本次研究再次重复了既往临床研究的结果［10］，提示女性、非吸烟的晚期肺腺癌的独特之处，故在临床实践中对于此类人群的分子诊断及靶向治疗的策略需要更为积极。而晚期肺腺癌驱动基因阳性与肿瘤分期、浆膜侵犯亦相关，驱动基因阳性的晚期肺腺癌患者常常在原发肿瘤较小的时候就已经出现远处转移，说明此类肿瘤生物学行为上的高侵袭性。导致细胞恶变的驱动基因突变从生物学上确实可以导致细胞高侵袭性的发生，而相关临床研究也提示EGFR 突变肺癌患者脑转移的发生比例较野生型患者高，分别为60.5%、30.6%［11］。因此，对于驱动基因阳性的肺腺癌晚期其初诊时的远处转移病灶评估应注意选择高敏感性的检查方式如全身PET-CT 等，治疗过程中常见转移侵犯部位如脑、浆膜等的随访可考虑更为密切。

表1 晚期肺腺癌驱动基因事件与临床特征间的关系Fig.1 Relationship between driver gene status and clinic characteristic in advanced adeno carcinoma 例（%）

图2 晚期肺腺癌驱动基因事件不同人群一线标准治疗情况Tab.2 First line standard treatment of different driver genes population in advanced adeno carcinoma

图3 晚期肺腺癌靶向治疗药物分布Tab.3 Distribution of target therapy drug in advanced adeno carcinoma

不同驱动基因状态的晚期肺腺癌一线标准治疗方案及其疗效不同，其中驱动基因阳性的患者具有针对性的靶向治疗，其有效率较传统含铂化疗方案有效率高，疾病缓解时间长，不良反应较小，更由于其为口服制剂，相较于传统静脉化疗，患者的接受度高。本研究是来源于真实世界的分析，证实了EGFR 突变的晚期肺腺癌人群接受EGFR-TKIs 一线标准治疗的比例较高，达77.7%。而ALK∕ROS1 阳性及驱动基因阴性的人群接受一线标准治疗的比例较低，分别为37.5%、46.8%。值得注意的是ALK∕ROS1 阳性人群接受一线靶向治疗的比例比驱动基因阴性患者接受一线化疗的比例更低，笔者分析原因可能是国内针对该基因的靶向药物-克唑替尼的价格较为昂贵（超过5 万元∕月），且未纳入医疗保险。EGFR 突变人群的靶向治疗药物选择种类较多，且费用较为适宜，尤其是近年随着第2 代、第3 代EGFR-TKIs 药物的上市，第1 代EGFR-TKIs 药物的价格下降明显，使得该类人群对一线标准治疗的接受度提高，而本研究中靶向用药的分布也证实了目前主要靶向用药以第1 代EGFR-TKIs 为主，占所有靶向药物的比例高达70.6%（60∕85）。但是，值得注意的是新一代TKIs较第1 代TKIs 在疗效上存在明显的优势，如奥希替尼［12］、达克替尼（dacomitinib）［13］优于吉非替尼、厄洛替尼；阿雷替尼（alectinib）［14］优于克唑替尼。面对过去5年有13 种治疗非小细胞肺癌新药获得批准的现状下［15］，如何在兼顾医疗成本的前提下，尽可能提高肺腺癌不同驱动基因人群接受一线标准治疗以及最新的药物治疗的几率，是在制订相关医疗政策时值得考虑的重要问题。

晚期肺腺癌的全程管理已成为精准医学在肿瘤领域的一个典范，本研究的数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的晚期肺腺癌患者驱动基因分布情况及一线治疗情况，减少了随机临床对照研究的一些限制，充分反映了目前临床实践与临床指南的差距，能对后续医疗政策的调整提供一定的参考价值［16］。但该研究仅为单中心研究且纳入人群的规模受限，数据的多元性不足，值得进行大范围内、多中心的肺腺癌真实世界研究，为改善临床实践提供更多参考。