表皮生长因子受体基因突变对非小细胞肺癌临床病理与酪氨酸激酶抑制剂临床疗效的影响

李晓锋 汪园园 刘希

西安交通大学第一附属医院病理科（西安710061）

随着近些年居民饮食结构和生活方式的改变，癌症的发病率呈现逐年递增趋势，癌症是一类起源于上皮组织的恶性肿瘤，因其具有异常细胞分化和增殖性，且易发生转移和浸润，发展至后期会对人体正常组织产生严重破坏，进而导致患者死亡。肺癌是呼吸系统中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤首位，统计数据显示，2012年全球癌症发病数为1.41 亿例，而肺癌发病例数为1 600 万，约占总数的12.9%，同年死于肺癌的人数高达1 600 万例［1-2］。非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占肺癌发病数的80%左右，NSCLC 包含鳞癌、腺癌、大细胞癌等多种类型，不同于其他类型癌症，NSCLC 转移扩散较晚，故而发现时多已为晚期，5年生存率极低［3-4］。早期肺癌的治疗方式主要为手术切除，但对于晚期肺癌，放疗与化疗多为首要选择，近些年随着分子生物学的研究进展，靶向制药在NSCLC 中的应用越来越多。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因是临床上发现的肿瘤驱动基因之一，该基因在肿瘤细胞的增殖、转移、分化中起到重要作用。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是EGFR 靶点之一，靶向药物能够通过对TKI 的抑制来起到阻断EGFR 下游信号传导，抑制肿瘤细胞恶性增殖的作用［5-6］，但对于出现EGFR 突变患者是否应选用TKI 进行治疗，尚存在较大争议。笔者通过研究发现，EGFR 基因突变多发于女性、吸烟、腺癌、血清癌胚抗原（CEA）＞5 ng∕mL 的NSCLC 患者中，出现EGFR 突变患者采取TKI 治疗能有效延长其无进展生存期（progression-free-survival，PFS），但对无EGFR 突变患者采取化疗的方式效果更佳，现详述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1-12月于我院进行治疗的460 例NSCLC 患者为研究对象，按照其是否出现EGFR 基因突变将其区分为突变阳性组（129 例）与突变阴性组（331 例），其中阳性组中男36 例，女73 例，年龄36～68 岁，平均（43.68±3.15）岁，阴性组患者中男156 例，女175 例，年龄35～67岁，平均（42.97±4.06）岁，两组患者一般资料如性别、年龄等对比差异不具有统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：（1）均经病理学诊断确诊为原发性肺癌；（2）年龄≥18 周岁；（3）预计生存期≥3 个月；（4）调研前未接受肿瘤治疗；（5）至少有1 个可测量病灶；（6）意识清晰能够配合进行调研；（7）患者及家属对本次调研过程、方法、原理清楚明白并签署知情同意书。

排除标准：（1）合并精神障碍者；（2）合并严重肝肾功能障碍者；（3）对调研药物过敏者；（4）合并认知障碍者；（5）合并其他器质性疾病如冠心病、肾衰竭者；（6）合并间质性肺炎者。

1.2 方法 入组对象均使用厦门艾德公司生产的EGFR 基因突变试剂检测盒进行检测，区分EGFR突变阳性组（129 例）与阴性组（331 例），而后阳性组患者再按照随机数字表法将其区分为TKI 组（72 例）和化疗组（57 例），TKI 组采取靶向治疗方式，使用吉非替尼片（商品名易瑞沙，生产厂家：英国AstraZeneca UK Limited 公司，规格0.25 g∕片，批准文号J20140142）进行治疗，服用剂量为1 片∕d；EGFR 阳性患者中的化疗组患者及EGFR 阴性组患者均接受化学治疗，使用多西他赛、培美曲塞与顺铂进行联合治疗，21 d 为1 个疗程，每21 天对患者实施血、尿、心电图、CT 及核医学检测，两组患者治疗时间均为直至发现病灶增大达到疾病进展（PD）水平，或出现远处转移，或患者出现无法耐受的副反应为止。

1.3 观察指标及评测标准

1.3.1 EGFR 基因突变与NSCLC 临床病理相关性分析 采集患者临床资料，使用酶联免疫吸附法（ELISA）对两组患者CEA 水平进行测量，对采集的临床病理特征与患者EGFR 突变相关性进行分析。

1.3.2 临床疗效 对EGFR 突变TKI 组、化疗组及EGFR 突变阴性化疗组的治疗临床效果进行评估，临床效果评估按照Recist1.1 版标准进行区分，具体分为如下几种，临床完全缓解（CR）：病灶完全消失，持续4 周以上；部分缓解（PR）：病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（SD）：病灶长径总和缩小＜30%或增大＜20%；疾病进展（PD）：肿瘤体积增大≥20%或出现转移病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）∕总 例 数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR + PR + SD）∕总例数× 100%，就此来观测不同治疗方式的疗效。

1.3.3 生存分析 采取随访及复检的方式对不同治疗方式下患者的PFS 进行统计，PFS 指患者自治疗开始至其疾病进展或死亡的时间（以先发生的事件作为观测终点）。

1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0 对采集的数据实施分析，计数资料以率（%）的形式表示，采用卡方检验，计量资料以的形式表示，采用t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR 基因突变与NSCLC 临床病理相关性分析 经评估对比，NSCLC 患者EGFR 基因突变与患者性别、吸烟、病理类型、分化程度、血清CEA 水平均具有密切相关性（P＜0.05），见表1。

表1 EGFR 基因突变与NSCLC 临床病理相关性分析Tab.1 Correlation between EGFR gene mutation and NSCLC clinical pathology 例

2.2 临床疗效 经评估对比，EGFR 基因突变阳性患者中TKI 组ORR 及DCR 均高于基因突变阳性患者中化疗组，对比差异有统计学意义（P＜0.05），EGFR 突变阴性组患者化疗ORR 及DCR 均高于EGFR 阳性患者中化疗组，对比差异有统计学意义（P＜0.05），见表2、3。

表2 EGFR 突变组TKI 治疗及化疗临床疗效对比Tab.2 Comparison of clinical efficacy of TKI treatment and chemotherapy in EGFR mutation group 例

2.3 生存分析 经评估对比，EGFR 突变患者中TKI 组PFS 为（201.65 ± 20.81）d，突变化疗组PFS为（116.53 ± 11.61）d，未 突 变 化 疗 组PFS 为（167.59 ± 11.46）d，组间对比差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 EGFR 突变组化疗与突变阴性组化疗临床疗效对比Tab.3 Comparison of clinical efficacy of EGFR mutation group chemotherapy and mutation negative group chemotherapy例

3 讨论

近年我国工业化进程不断发展，经济实力得到了显著提升，但环境污染问题逐渐凸显，加之居民生活方式和饮食结构的改变，导致各类呼吸系统疾病的发病率不断上升。肺癌属于癌症中较常见的一种，其发病率和致死率一直位列肿瘤前茅，统计数据显示，近些年我国肺癌的发病率和致死率呈现逐年递升趋势，已经成为威胁居民生命健康的重要因素。空气污染、吸烟等因素是诱发肺癌发生的重要原因，肺癌的发病率会随着年龄的增长而上升，提示未来肺癌会成为影响我国经济和社会发展的重要影响因素。NSCLC 是肺癌中较为常见的病理类型，世界卫生组织（WHO）根据肺癌的组织学类型，将其区分为鳞癌、腺癌、小细胞癌和腺鳞癌等几类，NSCLC 即指除去小细胞癌的组织学类型，该类型约占全部肺癌比例的80%。相比于小细胞癌，NSCLC 肿瘤组织分裂速度慢，扩散较晚，但其临床症状不明显，约有75%的患者在发现时已经为中晚期，故而其致死率较高。

NSCLC 的传统治疗手段包括手术治疗、放化疗等，其中手术治疗具有一定的局限性，多适用于肺癌初期患者，对晚期肺癌临床多采用放化疗的方式进行治疗，但随着治疗时间的增加，多数患者会出现不同程度的毒副反应，部分患者甚至因无法耐受而终止治疗，病情出现反复，即使更换其他治疗手法也无法显著延长患者生存期。近些年分子生物学的发展使靶向治疗成为医学工作者研究的重点，EGFR 广泛存在于哺乳动物上皮细胞中，在细胞增殖、分化和凋亡中具有重要的生理作用，研究［8］指出，该基因的过表达与NSCLC 的发生、血管生成等具有密切联系，因而现阶段针对EGFR 的靶向TKI 药物应用较多。姚晓燕等［9］通过对758例NSCLC 患者进行EGFR 基因分析发现，EGFR 基因突变多存在于女性、无吸烟史及腺癌患者中，且女性及腺癌为EGFR 基因突变的独立危险因素，同时还发现，EGFR 突变中的19 和21 位点突变并不会对患者TKI 治疗的疗效产生影响。肖芸等［10］通过对376 例NSCLC 患者进行基因检测并区分治疗的方式发现，EGFR 基因突变与NSCLC 患者性别、病理类型、分化程度及CEA 水平具有相关性，同时还指出，对存在EGFR 突变患者实施TKI 治疗的效果要好于化学治疗，TKI 治疗组患者生存期较长。王芬等［11］通过对205 例晚期NSCLC 患者进行基因检测发现，EGFR 基因检测能够对晚期NSCLC 患者的治疗起到一定指导作用，EGFR 检测阳性患者使用TKI 治疗效果较好，患者生存期得到明显延长。

本研究通过按照EGFR 检测结果分组的方式，就EGFR 基因突变与NSCLC 患者临床病理及TKI治疗效果间的相关性进行了分析，结果显示，NSCLC 患者中EGFR 突变阳性与患者女性、无吸烟史、高分化、腺癌、高CEA 水平存在相关性，上述因素均能够提示患者有较大可能存在EGFR 基因突变，临床上应注意进行检测区分。同时笔者还通过对基因检测阳性患者实施不同治疗方式发现，EGFR 突变阳性患者采取TKI 进行治疗的效果好于化学治疗，TKI 组患者的PFS 明显延长，同时EGFR 基因突变化疗组患者PFS 低于基因突变阴性化疗组患者。笔者分析认为，EGFR 基因在细胞增殖、分化、凋亡中的作用已得到多项临床研究［12-14］证实，同时TKI 在癌细胞增殖信息传导中的作用也得到了论证，通过干扰EGFR 磷酸化即可抑制下游信号的传导，对细胞分化及其内环境的稳定产生影响，延长细胞周期、延缓瘤体增长，而EGFR基因突变会增加癌细胞对TKI 制剂的敏感性［15-16］，进而发挥治疗作用，因而对EGFR 突变患者实施TKI 治疗效果较好，但对于未发生EGFR 突变患者，TKI 的应用易诱发耐药性的产生，因而治疗效果反而不如传统的化学治疗。

总而言之，EGFR 基因突变多发于女性、非吸烟、腺癌、血清CEA ≥5 ng∕mL 的NSCLC 患者中，出现EGFR 突变患者采取TKI 治疗能有效延长其PFS，但对无EGFR 突变患者采取化疗的方式效果更佳。