淋巴瘤患者长期随访的死亡原因分析*

2019-03-01

中国肿瘤临床 2019年2期

淋巴瘤为起源于淋巴结和淋巴造血组织的单克隆增殖性疾病，分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lym⁃phoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lym⁃phoma，NHL）。2014年中国恶性肿瘤发病和死亡分析报告中显示，淋巴瘤的死亡率排在中国所有恶性肿瘤中的第10位，死亡率为3.47/10万人［1］。

随着淋巴瘤治疗的规范化和治疗方法的改善，大部分淋巴瘤患者的预后较好［2］。随着淋巴瘤患者生存时间的延长，许多与治疗相关的并发症显现，可能成为影响患者生存的重要因素。通过对淋巴瘤患者的长期随访，尤其对死亡原因的随访，有利于分析影响淋巴瘤患者生存的危险因素，从而制定相应的干预措施，进一步提高淋巴瘤患者的治愈率。本文将通过对淋巴瘤患者长期随访所得到的死亡原因进行分析，并对不同类型的淋巴瘤和不同治疗模式下淋巴瘤患者的死亡原因进行综述。

1 HL

随着化疗、放疗和综合治疗手段的发展，HL的预后明显改善。早期HL的治愈率为85%～90%，晚期HL的治愈率达到65%～85%［3-4］。随着愈来愈多HL患者生存时间的延长，淋巴瘤患者的长期并发症和死亡原因得到越来越多的关注。

1.1 成人HL

Matasar等［5］对746例成人HL患者开展了平均长达22年的随访，发现30.4%患者死亡。在死亡患者中47.1%患者死因为HL，57.9%患者死因为其他原因，如第二原发肿瘤（22.9%）和心血管病（11.9%）。在HL患者合并的第二原发肿瘤中，接受过乳腺组织放射治疗的年轻女性患者容易发生乳腺癌［6］，接受过胸部放射治疗的吸烟患者容易发生肺癌［7］，接受过放射治疗的甲状腺组织患者容易发生甲状腺癌［8］。

Aleman等［9］对1 261例年龄＜41岁的HL患者随访18年，55%患者死亡。因淋巴瘤以外的原因导致死亡的风险为正常人群的6.8倍。随访超过30年，该风险为正常人群的5.1倍。死于第二原发肿瘤的相对风险为普通人群的6.6倍，死于心血管病的相对风险为普通人群的6.3倍。虽然HL患者的主要死亡原因为淋巴瘤，但是随访时间超过20年的患者因淋巴瘤所导致的死亡可以忽略不计，而第二原发肿瘤和心血管病导致的死亡风险在10年以后逐渐显现，随着时间的延长越来越明显。类似的，一项更大规模的回顾性研究对4 401例HL患者平均随访7.8年，其中725例（16.5%）患者死亡。在死亡患者中，51%的死亡原因为HL，10%为治疗相关性毒性，18%为第二原发肿瘤，5%为心血管病，2%为感染，8%为其他原因，6%为死亡原因不明［10］。

癌症患者因心血管病导致死亡的风险可能要高于癌症本身［11-12］。HL患者因为接受胸部/纵隔区放疗以及蒽环类药物化疗，所以发生心血管毒性，甚至因为心血管病导致死亡的风险增加［13-14］。HL治疗相关的心血管病主要包括心力衰竭、冠状动脉性疾病和心脏瓣膜病［15］。

van Nimwegen等［16］研究显示，心脏放疗的剂量超过20 Gy，心力衰竭的发生率会增加。除放疗以外，使用蒽环类药物导致心力衰竭的发生率提高3倍，而心力衰竭可能增加患者的死亡率。

1.2 儿童HL

儿童HL随访15年后死亡主要原因为肿瘤以外的疾病［9］。淋巴瘤以外最常见的死亡原因为第二原发肿瘤、心血管病、肺病和感染性疾病［17］。

Aleman等［9］研究的亚组分析显示，与普通正常人群相比，年龄＜21岁的HL患者第二原发肿瘤和心血管病的相对死亡风险分别高达14.8倍和13.6倍。但随着儿童HL患者的成长，年龄递增会使第二原发肿瘤和心血管病的死亡风险逐渐下降［9］。另外，与仅接受HL一线化疗的患者相比，接受过挽救性化疗的患者死于第二原发肿瘤的风险会增加。HL患者的第二原发肿瘤分为继发性血液恶性肿瘤和异质性继发性实体瘤。其中继发性血液恶性肿瘤包括治疗相关的急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和NHL。有研究表明［18］，烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的使用可能与骨髓增生异常综合征相关。

上述两种药物均包含在HL的一线化疗方案中，如（阿霉素+博莱霉素+长春新碱+达卡巴嗪）的ABVD方案，以及（博莱霉素+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴嗪+泼尼松）的BEACOPP方案中。而继发性NHL的发生与上述药物未见明显相关性。继发性血液恶性肿瘤的发生时间较短，通常与HL治疗的间隔时间为4～10年；异质性继发性实体瘤的发生时间较长，可以长达25年以上。第二原发肿瘤对HL患者的总生存期产生重要影响，因此在HL治疗药物和治疗模式的选择上亟需进一步的探索和优化［19］。

2 NHL

NHL为一组异质性很强的淋巴瘤类型，包括多种不同的病理类型，因此预后情况也相差较大。

2.1 弥漫大B细胞淋巴瘤

Avilés等［20］对 714例弥漫大B 细胞淋巴瘤（dif⁃fuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者进行4年以上的随访，其中43例患者死亡，21例死于肿瘤复发或进展。死于第二原发肿瘤的概率为普通人群的9.6倍，而死于心血管病的概率为普通人群的26.4倍。发生第二原发肿瘤的高危因素为烷化剂的使用和放疗；发生心脏毒性的高危因素为蒽环类药物的使用和放疗。总体人群的10年生存率为94%。该研究着重分析NHL患者，23例患者出现心脏毒性，其中7例为致死性的，16例无明显症状，仅在心脏超声检查时发现左心室射血分数异常。

一项针对老年初治DLBCL的临床试验（LNH-985 Trial）中，399例患者接受CHOP方案或R-CHOP方案化疗，随访5年，170例（42.6%）患者死于肿瘤复发和进展，28例（7.0%）患者因肿瘤以外的原因死亡，其中14例死于第二原发肿瘤（6例死于肺癌），11例死于心血管病（6例心血管意外，3例心肌梗死和2例充血性心力衰竭），3例死亡原因不明。随访超过10年的结果显示，DLBCL患者的主要死亡原因非淋巴瘤，而是第二原发肿瘤（尤其是肺癌）和心血管病［21］。利妥昔单抗和化疗的联合与单纯化疗相比未增加上述死亡风险。

最近，一项大规模的关于18 047例DLBCL死因流行病学研究显示，总体人群中76%患者死亡原因为DLBCL，24%患者死亡原因为肿瘤以外的其他疾病［22］。DLBCL患者死于肿瘤以外的原因主要与抗肿瘤治疗相关，如许多淋巴瘤患者存在骨髓抑制/免疫抑制、静脉血栓栓塞风险高、治疗相关的心血管病、糖尿病和胃溃疡［23-24］。

有研究显示［25］，NHL患者在随访第5年时症状性心力衰竭发生率达17%，而心力衰竭可能增加患者的死亡率。

2.2 T细胞淋巴瘤

芬兰的一项关于144例皮肤T细胞淋巴瘤的死亡原因研究显示，皮肤T细胞淋巴瘤患者最常见的死亡原因分别为淋巴瘤疾病本身、冠状动脉性疾病和原发性肺癌。上述患者随访10年，144例患者中死亡31例（21.5%），其中死亡原因为淋巴瘤疾病本身12例，冠状动脉性疾病5例，肺癌4例［26］。

2.3 边缘区淋巴瘤

边缘区淋巴瘤被认为是一种惰性淋巴瘤，约占NHL的8%。Barzenje等［27］对58例早期边缘区淋巴瘤的研究显示，结外边缘区淋巴瘤的10年生存率达78%，结边缘区淋巴瘤的10年生存率为56%，而且单纯放疗的有效率较高。早期结外边缘区淋巴瘤单纯放疗的复发率为20%，早期结边缘区淋巴瘤单纯放疗的复发率为23%。发生死亡的患者中，淋巴瘤为主要原因，其中结外边缘区淋巴瘤为22%，结边缘区淋巴瘤为75%。与普通对照组人群相比，该研究中的患者死亡原因为第二原发肿瘤和心血管病的概率未见明显增加。

2.4 套细胞淋巴瘤

套细胞淋巴瘤约占NHL的6%～7%，虽然为不可治愈的淋巴瘤，但发展也呈惰性过程。Barzenje等［27］对40例早期套细胞淋巴瘤的研究显示，套细胞淋巴瘤的5年生存率为56%，10年生存率为25%。66%患者死亡原因为淋巴瘤，其是导致死亡的主要原因，第二原发肿瘤和心血管病未导致死亡率逐年增加。

除上述4种病理类型外，目前暂无大规模针对NHL其他病理亚型的死亡原因研究。

3 自体干细胞移植患者

大剂量化疗联合自体干细胞移植治疗可明显改善复发难治的NHL患者预后［28］，对复发难治的HL患者也有所帮助。因此，对于自体干细胞移植患者的生存情况，同样备受关注。

Bhatt等［29］对2 284例进行过自体干细胞移植的淋巴瘤及多发性骨髓瘤患者进行回顾性研究发现，972例（42.6%）患者死于自体干细胞移植后的5年内。在所有导致死亡的原因中，淋巴瘤/骨髓瘤疾病进展为73.4%，器官功能衰竭为7.8%，感染为4.7%，第二原发肿瘤为4.2%，即肿瘤的进展仍然是导致患者死亡的主要原因。该研究中，随访时间跨度近30年，进一步分析发现自体干细胞移植患者的5年生存率呈逐年上升趋势，其中感染导致死亡率的下降为5年生存率提高的主要原因。为改善自体干细胞移植患者的预后，进一步采取措施控制肿瘤复发进展至关重要。