贝伐珠单抗联合培美曲塞治疗复发转移性宫颈癌患者的临床观察

复发转移性宫颈癌患者常用的治疗手段是化疗、手术和（或）放疗，预后较差。研究表明，贝伐珠单抗能延长晚期宫颈癌患者的生存时间，被批准用于治疗晚期宫颈癌［1］。培美曲塞对治疗多种类型的肿瘤均有效［2-3］，其中也有培美曲塞治疗宫颈癌的相关报道［4］。因此，对于复发转移性宫颈癌一线化疗方案失败或复发者，使用贝伐珠单抗联合培美曲塞具有可行性。本研究旨在探讨贝伐珠单抗联合培美曲塞作为二线药物对复发转移性宫颈癌患者的疗效和不良反应。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2014年1月至2016年12月贵州省人民医院收治的32例复发转移性宫颈癌患者的临床资料，中位年龄为48岁，对患者体能状态采用美国东部协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分。入组标准：1）经组织病理学明确诊断为宫颈癌；2）同步放化疗后疾病进展或复发；3）行一线联合化疗方案后疾病再次进展；4）CT、MRI或超声检查有一个可测量的病灶；5）血常规检查基本正常，肝、肾功能检查无明显异常。排除标准：1）有严重的心血管疾病；2）对培美曲塞及贝伐珠单抗过敏；3）合并其他恶性肿瘤；4）治疗前2周内出现凝血功能异常；5）乙肝及HIV感染患者；6）合并相关疾病需要使用抗凝药物治疗。

1.2 方法

1.2.1 剂量与用法 贝伐珠单抗（购自上海罗氏制药有限公司）的剂量及用法为15 mg/kg，静滴，第1天，若患者的体质量变化超过10%（增加或减少）调整剂量。培美曲塞（购自山东齐鲁制药有限公司）的剂量及用法为500 mg/m2，静滴（时间＞10 min），第2天。每21天为1个周期，共4～6个周期。使用培美曲塞前1周，患者每日口服叶酸400 μg，肌肉注射1 000 μg维生素B12；使用培美曲塞前1天、当天及用后第1天，口服地塞米松4 mg，2次/天。在最后1次培美曲塞给药后21天停服叶酸；维生素B12每3个周期注射1次。

1.2.2 疗效和不良反应评价 每3个月进行疗效评估，根据实体肿瘤的疗效评定（RECIST 1.1）标准评价疗效，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（disease progression，PD），有效率（ef⁃fective rate，ER）计算为CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）计算为CR+PR+SD。根据美国国立癌症研究所（NCI）制定的通用毒性评价标准（CTC 3.0版）评定不良反应级别，分为0～4级。

1.2.3 随访 采用电话或门诊进行随访，随访内容包括患者的血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能等。随访截止时间为2018年8月，无失访病例。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法和Log rank检验。检验水准双侧α=0.05。

2 结果

2.1 患者基本特征情况

患者ECOG评分≥1分，鳞癌及盆腔外转移者为多数（表1）。

2.2 近期疗效

每例患者至少完成4个周期的化疗，无CR。32例患者中7例PR（21.9%），中位缓解时间为7.2（3.6～9.4）个月，行6个周期化疗；19例SD（59.4%），中位时间为5.7（3.4～31.4）个月，其中2例行4个周期、9例行5个周期、8例行6个周期化疗；6例PD（18.7%），其中5例行4个周期、1例行5个周期化疗。ER为21.9%（7/32），DCR为81.3%（26/32）。中位无疾病进展生存（progression free survival，PFS）时间为 6.5个月，中位总生存（overall survival，OS）时间为10.8个月。分层分析显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞对宫颈鳞癌患者的疗效优于腺癌患者，盆腔外有转移病灶患者的疗效优于盆腔内有转移病灶的患者（表2，3）。

2.3 不良反应

患者化疗过程中常见的不良反应是血液学毒性反应，3～4级不良反应多为贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少，少见的1～2级不良反应中有深静脉血栓、阴道出血、高血压、疼痛、神经毒性、碱性磷酸酶异常和胃肠道反应等（表4）。

表1 患者基本特征 （n=32）

表2 贝伐珠单抗联合化疗对不同病理类型宫颈癌患者的近期疗效

表3 贝伐珠单抗联合化疗对不同转移病灶宫颈癌患者的近期疗效

表4 患者不良反应 （n=32）

3 讨论

复发转移性宫颈癌患者几乎不能治愈，通常考虑系统姑息性化疗及对症支持治疗，或参加临床试验。顺铂为复发转移性宫颈癌最为有效的化疗药物［5］，但绝大多数宫颈癌患者初始化疗时使用过顺铂，因此影响铂类的敏感性［6］。一线联合治疗方案包括顺铂+紫杉醇+贝伐珠单抗、顺铂+紫杉醇、顺铂+拓扑替康和卡铂+紫杉醇［7-10］。研究证明，贝伐珠单抗有明显的抗肿瘤活性，有效率为11%～24%，药物的不良反应可控制在安全范围内［11］。贝伐珠单抗治疗宫颈癌Ⅱ期临床试验显示，PR为10.9%，PFS和OS分别为3.4和7.2个月［1］。

目前，对于复发转移性宫颈癌行一线化疗方案后，再次出现疾病进展或复发患者尚无统一的治疗标准，常选用单药化疗或参加临床试验。单药培美曲塞已被证实对多种类型肿瘤均有效［12］。培美曲塞二线治疗宫颈癌的研究显示，PR为15%（4/27），SD为59%（16/27），PFS和OS分别为3.1和7.4个月［13］。本研究贝伐珠单抗联合培美曲塞二线治疗复发转移性宫颈癌患者，PR和SD分别为21.9%（7/32）和59.4%（19/32），ER为21.9%（7/32）、DCR为81.3%（26/32），PFS和OS分别为6.5和10.8个月。研究显示，贝伐珠单抗联合化疗的PR优于单药培美曲塞、单药贝伐珠单抗治疗，SD优于单药贝伐珠单抗、与单药培美曲塞类似，PFS和OS均优于各单药治疗［1，11］。因此，对于复发转移性宫颈癌患者，贝伐珠单抗联合培美曲塞作为二线治疗方案在近期疗效方面优于其单药治疗。

综上所述，因本研究病例数有限，贝伐珠单抗联合培美曲塞作为二线治疗方案，对复发转移性宫颈癌的疗效需更多的临床研究以进一步证实。