黄连素治疗非甾体抗炎药相关性溃疡合并幽门螺杆菌感染疗效研究

石 鹏，姚 洁 ，范小云，欧 珊

（重庆市第六人民医院消化内科，重庆 400060）

非甾体抗炎药（NSAIDs）具有解热、镇痛、消炎、抗血栓等作用，临床广泛用于类风湿关节炎、骨关节炎及多种原因导致的疼痛的治疗。NSAIDs可抑制病理状态下环氧合酶 2（COX － 2）的生成，导致前列腺素（PGs）合成减少，起到抗炎作用，同时还可通过抑制体内COX－1导致PGs的合成减少，后者中的前列腺E2（PGE2）具有扩张血管、促进黏液分泌并增加胃肠黏膜血流量的作用，从而参与溃疡的发生和发展。幽门螺杆菌（HP）可增加NSAIDs相关性溃疡的发生概率，故根除HP十分必要。本研究中在四联疗法（雷贝拉唑＋阿莫西林＋呋喃唑酮＋枸橼酸铋钾）基础上加用黄连素治疗NSAIDs相关性溃疡合并HP感染，HP根除效果显著。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：年龄不小于18岁；13C或14C－UBT检测结果HP阳性；胃镜检查有消化性溃疡；治疗前至少已服用NSAIDs 4周，治疗过程中不停用NSAIDs；本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

排除标准：近4周内使用过抗生素、抑酸剂、铋剂；本研究涉及药物过敏；肺源性心脏病或严重肝、肾功能损害；哺乳期妇女或孕妇；胃及十二指肠手术史；其他原因引起的消化性溃疡；病例资料不完整；肝肾功能不全；合并HBV／HIV感染。

病例选择与分组：收集我院2015年12月至2017年2月就诊的HP阳性的消化性溃疡患者56例，其中男33 例，女 23 例；年龄 23～69 岁，平均（38.5±13.9）岁。采用随机数字表法分为对照组（30例）和观察组（26例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组患者给予四联疗法，即雷贝拉唑钠肠溶片（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20020330，规格为每片10 mg）每次10 mg，每日2次；枸橼酸铋钾颗粒（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10900086，规格为每袋 1.0 g ∶110 mg）每次 220 mg，每日 2 次；阿莫西林胶囊（华北制药股份有限公司，国药准字H13020726，规格为每粒 0.25 g）每次1 000 mg，每日2次；呋喃唑酮片（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020160，规格为每片0.1 g）每次100 mg，每日2次。观察组患者在对照组基础上加用复方黄连素片（通化仁民药业股份有限公司，国药准字Z22026197，规格为每片含盐酸小檗碱 30 mg）每次 300 mg，每日 3次。疗程均为 10 d。治疗结束1个月后，观察两组患者HP根除情况及NSAIDs相关性消化道溃疡的愈合情况。

1.3 观察指标与疗效判定标准

HP的检测及根除标准：采用13C或14C－UBT检测，结果为阳性则考虑存在HP感染，首次根除治疗失败；阴性则考虑HP已被根除。

症状及不良反应评定：通过询问，对患者症状改善程度进行评定，症状缓解定义为治疗后症状消失或程度／频率减轻1级及以上。症状程度分级为，0级，无任何症状；Ⅰ级，症状不明显，不影响工作和生活；Ⅱ级，症状明显，干扰正常活动；Ⅲ级，症状严重，完全不能从事任何活动。症状频率分级为Ⅰ级，间断发作，每次持续数分钟后缓解；Ⅱ级，每天发作，每次持续数分钟后缓解；Ⅲ级，每天反复发作，每次持续数小时。

疗效评定标准[1]：痊愈为溃疡消失，炎症消失；显效为溃疡消失，炎症未完全消失；有效为溃疡面缩小50%以上；无效为溃疡面缩小不及50%。以前三者合计为总有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0统计软件分析。计数资料用率表示，行 χ2检验；计量资料以±s表示，行 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2和表3。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

表3 两组患者临床观察指标比较[例（%）]

3 讨论

HP感染是慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡的重要病因，且与胃癌的发生密切相关[2－3]。目前，全球有50%以上的人感染HP，而在发展中国家高达90%[4]。我国成人 HP感染率为 40% ～60%[5]。而消化性溃疡是根除HP最重要的适应证[6]，根除HP可促进溃疡的愈合，降低溃疡复发率及并发症发生率，故根除HP十分必要。

NSAIDs在生理条件下可通过抑制体内COX－1导致PGs的合成减少，后者中的PGE2具有扩张血管，增加消化道黏膜血流量，促进黏液分泌的作用，从而参与溃疡的发生和发展。同时，HP可增加NSAIDs相关性溃疡的发生率，故认为治疗NSAIDs相关性溃疡前必先根除HP。

根除HP常用经典的三联疗法，即选择对HP有作用的2种抗生素联合抑酸剂治疗，但随着抗生素的广泛应用，HP耐药问题日益突出，且不同国家和不同地区具有显著差异，由此导致标准三联疗法的根除率低于80%[7]，根据本地区的HP耐药情况寻求新治疗方案尤为重要。吕琳等[8]调查HP耐药性情况发现，重庆地区HP对阿莫西林、呋喃唑酮敏感性较好，对甲硝唑和克拉霉素的耐药率分别达91.67%和29.17%，未发现对四环素耐药。我国第4次“全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”将以铋剂为基础的四联疗法再次提升到重要位置，且放弃 7 d疗程，推荐10 d和 14 d。同时，根据 MaastrichtⅣ共识意见[9]，在克拉霉素高耐药率（15% ～20%）地区，根除HP首推铋剂四联疗法。而在我国可普遍获得铋剂，临床常用枸橼酸铋钾，应充分利用这一优势。目前，治疗HP的质子泵抑制剂（PPI）主要有雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑等。陈莉华等[10]研究发现，雷贝拉唑有效率和根除率更好。

由于以抗生素为主的西药治疗本身具有难以避免的不良反应，而耐药问题使西药根治HP越来越局限。有研究表明，某些中药有提高HP根除率的作用，并逐渐成为抗HP新药探究的领域[11]。其中，黄连具有清热燥湿、泻火解毒功效，有效成分为黄连素（又名小檗碱），具有较强的抑制HP作用，由于其价格低廉且抗菌疗效确切，因此临床广泛用于细菌性痢疾或胃肠炎的治疗[12－13]。HP感染后，机体会产生过氧化物歧化酶（SOD），通过SOD上调起到抗HP作用。据报道，黄连素具有抗氧化损伤作用，可能通过其抗氧化作用参与抗HP感染[14－15]。黄连素可在胃内长时间维持较高浓度，有利于HP的根除[16]。LI等[17]研究发现，黄连素还可通过调控花生四烯酸信号通路抑制COX－2的表达，从而诱导肝癌细胞凋亡。GIRI等[18]报道，黄连素可与mRNA及tRNA等反应，从而抑制DNA转录及RNA翻译，抑制 COX－2 mRNA及蛋白的水平。COX－2参与了NSAIDs相关性消化性溃疡的进展，COX－1作为COX－2的同工酶，黄连素对COX－1的作用暂未报道，推测黄连素可能通过抑制COX－2的表达发挥抗炎作用，干预溃疡的进一步发展，降低HP增加损伤部位组织溃疡发生率，减少NSAIDs相关性消化性溃疡的发生及促进其愈合。

综上所述，黄连素联合铋剂四联疗法根除HP对NSAIDs相关性消化性溃疡的愈合效果优于单用铋剂四联疗法。黄连素可能通过抑制 COX－2的表达促进NSAIDs相关性消化性溃疡的愈合。本研究拓展了根除HP的思路，为传统中药黄连素治疗HP提供了参考。