3D打印技术在心血管药物制剂中的应用研究进展

杨梦汝 ，宋 丽 ，龙 璇 ，崔 蔚 ，曾庆源

（1.湖北中医药大学药学院，湖北 武汉 430065； 2.武汉大学附属同仁医院·武汉市第三医院，湖北 武汉 430074）

3D打印技术（3DP）又称三维打印，即快速成型技术、增材制造技术或固体自由成型技术[1－2]，为一种基于三维数字模型，根据离散、堆积成型的原理，采用“逐层打印，层层叠加”的形式将材料结合起来的工艺。该技术融合了计算机辅助设计、数控技术、新材料技术等当代高新技术，具有成型速度快、高度柔性、绿色省材和重复性好等特点[3]。在制药领域中，3D打印可实现药物精准释放、药物剂量可控及多药分布等目的[4]，突破了传统制药工艺的局限，在个性化用药、制备复方制剂等方面的应用发展迅速。美国食品药物管理局（FDA）于2015年批准世界首例3D打印技术制备的左乙拉西坦（levetiracetam）上市，此速溶片可在5 s内迅速崩解，临床用于治疗老人或儿童的癫痫发作[5]，这为临床创新和制备高端制剂提供了依据。近年来，3D打印技术被越来越多地应用于心血管药物的制备，在此总结了3种3D药物打印技术的原理、特点及其在心血管药物制剂中应用的研究进展，为3D打印技术在制药领域的发展提供新的方向和思路。

1 常用的3种3D打印技术

1.1 粉末层喷头打印（PP）

PP为一种非撞击、点阵式打印技术[6]，由打印喷头、铺粉辊、步进电机和操作台等构成，工作原理见图1[7]。铺粉辊将粉末平铺于操作台或上一层已固化的粉末层中，打印喷头程序控制喷出粘结剂与粉末进行粘结，操作台下移，并如此循环，直至制备出三维产品。PP在室温条件下即可完成，且可供选择的材料多，与传统制药工艺相比，较易生成多孔结构，在药物可控释放方面具有一定优势[8]，缺点是会大量浪费粉末，药物分辨率降低。2005年至 2007年，余灯广等[9－10]分别以不同模型药物，研究出了基于胃漂浮缓释给药系统、材料梯度控释给药系统及零级控释给药系统的3D打印产品。其中，2007年该团队以豆腐果苷为模型药物[11]，应用LTY－200型打印机制备出了具有局部差异的口腔速崩片，利用中间含粉末区的结构加快崩解速率和崩解时限，增加药物溶出速率，较好地解决了药物难溶于水、起效慢等问题，更好地发挥止痛、镇静催眠作用，改善和调节记忆力与思维力。2014年，WU等[12]利用PP制备了异烟肼植入片，以无毒性聚乳酸（PLLA）为缓释材料，可在结核病灶部位有序、稳定释药，从而降低抗结核药物的不良反应，对于改善骨结核的治疗具有积极作用，同时也改善了因患者不规律服药而导致的耐药性。

图1 粉末层喷头打印工作原理

1.2 熔融沉积成型打印（FDM）

FDM技术是一种新颖的多功能制造技术，原理是将载药高分子材料熔化并由微细热熔喷嘴喷出，在计算机软件控制下按设计参数沉积在操作台或已固化材料上，逐渐形成有特定轮廓的3D药物，操作过程见图2[13]。FDM技术具有低成本、药物均匀度高、操作简单和机械性能优良等优势，但其局限于热塑性聚合物，对于所有热处理或需要热处理的药物，其稳定性不佳，精度较低。2015年，JUSTYNA等[14]以泼尼松龙为模型药物制备缓释片，将高分子材料聚乙烯醇（PVA）浸泡在泼尼松龙的甲醇溶液中充分载药，再通过打印参数（包括工艺参数和剂型参数）制备得6种规格的片剂，采用流通池法测定药物体外溶出含量；研究证明，规格为 2，3，4，5，7.5，10 mg的片剂，药物累积释放达80%以上的时间需12～18 h，大部分以溶蚀机制进行释放，载药量越高，片剂填充百分比越大，药物构造紧密，片剂的溶蚀及扩散变慢，故药物的溶出逐渐降低。2015年，GOYANES等[15]以PVA为熔融载体，以对乙酰氨基酚为活性成分制备5种3D打印模型：金字塔形、环形、圆柱形、球形和立方体形，测定不同外形药物体外溶出量，结果药物溶出速率与制剂形状、表面积与体积比等因素有关，故可通过外部形状的差异调节和控制药物的释放和溶出度，同时也能影响药物在人体内的转运情况。2017年，KEMPIN等[16]通过荧光标记奎宁作为模型药物，通过FDM技术制成空心圆柱体植入剂，评价了不同聚合物（丙烯酸树脂、聚己内酯、聚乳酸、乙基纤维素）载药释放行为，在pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液（PBS）中测定药物释放情况，结果差异显著，说明可通过调节不同熔融材料改变药物释放特征，也为今后应用该模型打印植入剂的研究提供了新方向。

1.3 压力挤出成型打印（EXT）

EXT起初多用于软组织支架的制备，因其打印环境温和、打印速度较快，逐渐应用到药物制剂领域。其原理是原辅料粉末和黏合剂混合均匀后制成半固体（凝胶或糊剂），通过程序控制挤出于操作台上，最终获得3D打印药片，详见图3[17]。EXT在常温下即可完成，载药量较高（达90%），在单个片剂中能实现多种释放模式，但制备出的药物硬度低、脆碎度高，打印分辨率受喷嘴尺寸限制，半固体通过喷嘴的流动状态亦难以控制[7]。2014年，KHALED等[18]以愈创甘油醚为模型药物，利用双喷头挤出成型技术制备速释缓释双层片，速释层为愈创甘油醚、羟丙甲基纤维素2910、羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素，缓释层为愈创甘油醚、羟丙甲基纤维素2208和卡波姆，通过研究不同含量的缓释材料观察片剂脆碎度和硬度的变化，且在pH 6.8 PBS中呈现不同溶出情况，而速释层体外溶出无显著差异。2018年，LI等[19]以羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M）和羟丙基甲基纤维素（HPMC E15）为亲水基质，微晶纤维素（MCC PH101）为挤出成型剂，通过测定机械性能，含量均匀性和质量变化进行3D打印胃漂浮片剂的体外评估。

图2 熔融沉积成型打印操作过程

图3 压力挤出成型打印仪器

2 3D打印技术在心血管药物制剂中的应用

2.1 我国心血管疾病（CVD）及其危险因素流行病学现状

据《中国心血管病报告2017》[20]显示，中国CVD患病率和死亡率仍处在上升期；估算CVD现患人数2.9亿，其中患病人数位居前3位的为高血压（约2.7亿），脑卒中（约1 300万）和冠心病（约1 100万），CVD死亡比例居居民疾病死亡首位；作为导致心血管疾病的一些危险因素，如高血压、吸烟、血脂异常、糖尿病、大气污染等也呈增长趋势，其中高血压是心血管疾病最关键和重要的危险因素。《中国高血压防治指南2010》中指出[21]，我国每10名成年人中就有2名患有高血压，且其知晓率、治疗率及控制率总体水平均较低。此外，我国成人血脂异常总体患病率达40.40%，较2002年大幅升高[22]。同时，《中国 2型糖尿病防治指南（2013年版）》中提到[23]，2007年至2008年我国一些地区展开的糖尿病流行病学调查研究显示，20岁以上的人群中糖尿病患病率为9.7%，且我国糖尿病的患病率呈增长趋势。《中国心血管病报告2015》[24]中首次关注了大气污染问题，研究表明，PM2.5与 CVD 密切相关。

可见，我国CVD情况日渐严重，随着患病率和死亡率的增加，人口老龄化趋势的逐渐增长，CVD在一定程度上已成为严峻的社会问题，防治工作刻不容缓。考虑我国CVD流行病学特点和现状，将3D打印技术应用于心血管药物制剂领域，不仅能解决传统心血管药物制剂存在的问题，而且制作工艺简单、操作灵活，可实现个体化精准用药，达到最佳防治效果。

2.2 3D打印技术在心血管药物制剂应用的实现

2.2.1 心血管单方制剂

2017年，LI等[25]利用FDM技术以 PVA为载药熔丝，选择用于治疗糖尿病的格列吡嗪作为模型药物。该片剂采用双室设计，每个隔室包含不同含量的格列吡嗪，通过合理安排药物在隔室中的浓度分布，设计控制药物释放或延迟药物释放的行为，发现释放曲线符合Korsmeyer－Peppas释放动力学。同年，GIOUMOUXOUZIS等[26]以水溶性聚合物PVA、甘露醇和氢氯噻嗪（HCTZ）为模型药物，通过FDM技术打印出三室空心圆柱剂型的内部部分，外部部分由不溶于水的聚乳酸（PLA）组成，通过差示扫描量热法（DSC）、X 射线衍射（XRD）和热重分析（TGA）方法研究所产生的制剂，溶出度研究结果表明，HCTZ呈现出零级动力学。

2.2.2 心血管复方制剂

2015年，KHALED等[18]采用压力挤出成型打印技术制备出具有3种活性成分（硝苯地平、卡托普利和格列吡嗪）的复方制剂，可治疗伴有高血压和糖尿病的患者，其中格列吡嗪和硝苯地平分别以溶蚀和扩散的方式释药，呈现为一级释放动力学，而卡托普利则以渗透泵的原理呈现零级释放动力学。同年，该课题组在原有基础上进行相应改进，制备出含有5种主药的心血管复方制剂（Polypill）[17]，且具有缓释、控释 2种释药方式，经X射线衍射和傅立叶红外光谱试验证明，药物与所选用辅料之间无显著相互作用。速释层阿司匹林与氢氯噻嗪30 min内溶出率约为90%，同时缓释层阿替洛尔、普伐他汀和雷米普利可于12 h持续释放，使同一制剂多种药物分别实现预期疗效，很大程度上提高了患者的顺应性，通过个性化用药以适应特定患者的需求。

3 展望

3D打印技术在心血管药物制剂领域中的应用，是对传统制剂的发展和创新，可与传统制药方式相辅相成、互为补充。有研究表明，通过3D打印技术设定不同制剂外形和内部构造，可制备出拥有多种释放方式的药物；3D打印技术灵活性好，生产工艺过程简单，对操作环境要求较低，临床药师可通过患者的性别、年龄、种族等基本资料制订最适合患者的给药剂量与形式，然后利用3D打印技术制备个体化制剂（见图4）[8]，与传统制剂相比，其配伍比例和给药剂量的精准性更高。

图4 以患者为中心的个体化治疗3D打印技术

现阶段，关于3D打印技术用于心血管药物制剂的研究较少，尚处于起步阶段。而CVD作为一种复杂疾病，大多为多种因素共同造成，致病机制较复杂，传统的单一药物难以做到有效预防、控制及治疗。因此，多靶点治疗CVD逐渐成为关键因素，心血管复方制剂（polypill）应运而生。Polypill首次由WALD等[27]提出，系指在1粒药丸中混合多种药物（多类药物合一的制剂），认为通过服用这种“多效药丸”将大大降低人群心血管事件发生率和病死率[27－28]；由于传统给药方案复杂，药物疗效达不到预期效果，浪费时间和精力，Polypill携带方便，可大大提高患者的依从性；较传统单一的给药模式，患者服用 Polypill后，疗效提高。目前，市售剂型及在研Polypill均采用传统制剂技术[29]，因其工艺复杂烦琐，故制作复杂剂型难以实现规模化工业生产，且外形单一，需要设备仪器种类多，成本较高且耗时。利用3D打印技术制备Polypill，操作、制备工艺简单，重复性高，能与不同类型和性质的辅料结合，可得到由简单到复杂、特定外形或复杂内部构造的指定释药高端制剂，且运行费用低，适合偏远地区或医疗水平尚不发达的国家研究医疗制剂；成型速度快，可突破传统制剂技术的局限，真正实现个体化精准用药，为临床个体化治疗提供更好的选择。

4 结语

自20世纪90年代中期，美国麻省理工学院成功发明了基于粉末黏合原理快速成型技术后，3D打印技术历经30年的发展，在建筑、医学、物理学、化学、材料科学和生命科学等领域受到了广泛关注和青睐。3D打印技术在药学领域的广泛应用，逐渐改变了传统制剂的制备模式，真正体现了从概念设计向个性化药物打印的过渡。虽然现阶段3D打印技术在药学领域有了较多的研究进展，但其在治疗CVD的领域，相关制剂研究少且尚未完备，采用3D打印技术制备的上市药物到目前为止仅有美国的左乙拉西坦速溶片，制剂的剂型也较单一，大多为片剂，故要将3D打印技术在CVD药物制剂领域中达到广泛应用，仍需面对诸多挑战。