感染因素与过敏性紫癜的相关性研究进展

潘春雨，冯爱平

(华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤性病科，武汉 430000)

过敏性紫癜(henoch-Schönlein purpura,HSP)是一种过敏性小血管炎,可累及皮肤或全身其他脏器的毛细血管及毛细血管后静脉，血清中有免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A免疫复合物沉积。紫癜性损害在组织病理上表现为白细胞碎裂性血管炎，损害多见于双下肢，以小腿伸侧为主，可波及上肢及躯干，主要表现为对称性、非血小板减少性、可触及性紫癜，伴或不伴有胃肠道、关节及肾脏等受累[1]。本病好发于3～15岁儿童，男女比例约为1.9∶1，国外统计的平均发病率为(3～26.7)/10万人[2]。目前，HSP的病因和发病机制尚不完全清楚，大部分患者起病前有前驱感染史。现在大部分学者认为，HSP可能是多种环境因素与遗传因素相互作用的结果[3-4]。除与各种感染有关之外，免疫因素、药物、饮食、虫咬、气候、精神因素等亦可引起HSP[5]。当机体接触上述因素时,在某些遗传基础上发生病理性免疫应答，产生大量的免疫复合物，并沉积于小血管壁，引起无菌性血管炎，严重者可发生坏死性小动脉炎[6]。有研究发现，引起HSP的因素中感染占第1位[5]，且肾脏损害的发生率高，严重影响疾病预后。现对HSP的常见病原体予以综述，旨在指导临床医师通过体格检查和实验室检查发现感染灶，及早清除病原体，以期达到缩短病程、改善预后的目的。

1 细 菌

1.1A组β溶血性链球菌 溶血性链球菌是一种常见的化脓性链球菌，在人群中主要通过飞沫传播。链球菌致病性强，在人体免疫力低下时会引起各种感染性疾病，主要有急性咽炎或扁桃体炎、猩红热、败血症、坏死性筋膜炎、溶血性链球菌感染后综合征如风湿热、急性肾小球肾炎，严重者还可发生链球菌中毒性休克综合征[7]。引起HSP的病因以A组β溶血性链球菌所致的上呼吸道感染最常见。很早之前就有关于链球菌与HSP相关性的报道[8]。Schmitt等[9]对HSP患者的皮肤进行活组织检查发现，在IgA结合区主要有3种不同的链球菌M蛋白(M4、M22和M60)沉积。来自土耳其的研究报道了1名7岁女孩感染链球菌后同时患HSP、紫癜性肾炎和风湿性心脏病[10]。这例患儿血清中有高滴度的抗链球菌溶血素O(anti Streptolysin,ASO)，肾活检发现有大量免疫球蛋白和补体沉积，提示链球菌感染可能参与了HSP和紫癜性肾炎的发病过程，链球菌M蛋白和补体片段(如C5a)的激活与HSP的发病相关[11]。有报道指出，HSP患儿起病前有链球菌感染者约占50%[12]。Robson等[13]综合他人研究发现，在913例HSP患儿中，前期有链球菌感染史者占62%，对791例HSP患儿行咽拭子培养发现，有近1/4(24%)的患儿A组β溶血性链球菌阳性,482例HSP患儿中ASO阳性率达35%,均明显高于正常对照组。黄忠等[14]通过分析29例合并链球菌感染的HSP患儿发现，接受敏感抗生素治疗的患儿复发率较未予抗感染治疗的患儿明显降低，提示抗链球菌感染治疗可减少HSP的复发，对改善预后有重要临床意义。

综上，链球菌感染参与了HSP触发、致病以及复发等过程，并通过免疫机制发挥作用，而ASO升高是溶血性链球菌感染的有力证据，因此临床治疗时建议常规检测ASO以帮助诊治，合理应用抗生素以有效控制病情及减少疾病复发。

1.2幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp) Hp是自然界中普遍存在的一种呈S或C型的单极多鞭毛杆状革兰阴性菌。Hp感染率极高，主要经口传播，40%～70%的人存在Hp感染[15]。Hp能长期寄居在胃黏膜深层，可引起明显的局部和慢性全身免疫反应。近年来有研究报道HSP的发病可能与Hp感染有关[16]。胃肠道Hp感染被认为是腹型HSP发病的一个危险因素[17]。马立燕等[18]对126例腹型HSP患儿进行血清Hp抗体检测发现，有107例(84.9%)患儿感染了Hp，其中38例感染具有较强毒性的Ⅰ型Hp(30.1%)，69例感染了弱毒性的Ⅱ型Hp(54.8%)，毒力型Hp菌株与胃肠道症状密切相关，根治Hp有利于HSP，尤其是腹型HSP的康复。分析其机制可能是Hp感染损伤、削弱了胃黏膜的屏障功能，增加了机体与消化道内食物、病原体等变应原接触的机会，放大了机体过敏反应程度而导致HSP[19]。此外，Hp感染也与某些消化道外皮肤病有关，如HSP、慢性荨麻疹、酒渣鼻、系统性硬化症、特应性皮炎等[20]。黄文晖等[21]以64例确诊为HSP的儿童为研究对象，选取同期进行体检的健康儿童64例作为对照组，结果发现，HSP患者中Hp检出率显著高于对照组。Reinauer等[22]在1995年描述了第1例与胃Hp感染有关的HSP。Hp根除治疗后HSP消失，10个月后又复发，而临床表现在第二次行Hp根除治疗后又消失[18]。近几年来世界各地报道了较多类似的Hp与HSP的发病有关的病例[23-25]，由此猜测Hp感染可能与HSP的发生密切相关，尤其在伴有明显胃肠道症状时。

1.3结核杆菌 结核分枝杆菌隶属分枝杆菌属，该属有80多种致病型，是革兰阳性抗酸菌的代表。对人有危害的结核分枝杆菌主要是人结核分枝杆菌，主要通过含有该细菌的气溶胶传播。人结核分枝杆菌经过呼吸道易进入人体肺泡中，导致肺泡感染，故而结核分枝杆菌感染人体以肺结核为最常见的疾病类型[26]。近年来陆续有关于结核杆菌感染后出现紫癜的报道。Gargouri等[27]报道，1例肺结核伴糖尿病的男性患者，经四联抗结核治疗 (异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇) 3 d 后出现紫癜样皮疹，于紫癜皮损处行皮肤活检发现白细胞碎裂性血管炎,免疫荧光显示IgA沉积，怀疑是皮肤对抗结核治疗后产生的反应,遂停止联合药物治疗。该研究认为，结核杆菌直接侵入血管壁，引起局部免疫复合物沉积和Arthus反应，需要抗感染治疗。后采用分离四联抗结核药物进行抗结核治疗，皮疹逐渐消退。吴久成[28]报道过1例以紫癜为单一首发症状的肺结核患者，使用糖皮质激素治疗造成结核扩散，后死于结核性脑膜炎。目前结核杆菌感染引起HSP仅为个案报道，两者之间是否有联系，有何种联系还有待进一步研究证实。

1.4沙门菌 沙门菌属是革兰阴性肠杆菌，是一类细胞内寄生菌，可分为肠道沙门菌和邦戈沙门菌两种，其中肠道沙门菌有2 519个血清型，为条件致病菌。沙门菌有鞭毛，无荚膜、芽孢，为兼性厌氧菌[29]。使人类致病的沙门菌通常存在于患者及带菌者的肠道、血液、粪便及胆囊中。沙门菌是引起美国等发达国家食源性感染的主要病原体之一，也是引起我国食物中毒的常见病原体[30]。沙门菌的致病因素主要是侵袭力、内毒素和肠毒素。沙门菌依靠菌毛吸附在小肠黏膜上皮细胞表面，并到达上皮组织。沙门菌有较强的内毒素，吸收入血后引起全身症状如发热、白细胞减少以及中毒性休克。其机制可能是内毒素激活补体、释放趋化因子、吸引白细胞而引起肠道炎症；此外，有些沙门菌如鼠伤寒杆菌能产生肠毒素，引起水样腹泻[31]。于花等[32]报道过1例以腹痛、腹泻、双下肢皮疹为主要表现的HSP患者，多次大便培养提示鼠伤寒沙门菌感染，予以左氧氟沙星及补液治疗，患者病情好转。Venuta 和Balli[33]报道了1例因发热、腹痛、腹泻入院的5岁男童，患儿随后出现双下肢紫癜、关节痛和血尿，诊断为混合型HSP，粪便培养出沙门菌，予以静脉注射和口服补液后病情缓解，推测HSP可能与沙门菌肠炎感染有关。

其他少见致病菌还有大肠埃希菌、嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、肺炎杆菌等[34-35]。

2 病 毒

2.1EB病毒 EB病毒属于疱疹病毒属γ亚科，EB病毒是线性双链DNA病毒，可感染T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞及自然杀伤细胞等,对B淋巴细胞有高度亲和力。EB病毒有原发感染(如传染性单核细胞增多症)和潜伏感染(主要见于EB病毒相关恶性肿瘤如鼻咽癌)，通常EB病毒潜伏感染B淋巴细胞，同时刺激宿主产生以细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞为主的强烈免疫应答，其主要控制着EB病毒原发感染及病毒的再激活[36-37]。付朝波[38]对248例住院HSP患儿血液中EB病毒载量进行检测和分析发现，HSP患儿中EB病毒阳性者有105例，阳性率达42%。Kim等[39]曾在一对患有HSP的双胞胎的血清中发现，抗EB病毒壳抗原抗体、抗EB病毒早期抗原、IgG抗体均呈阳性。Guissa等[40]和Karakayali等[41]先后报道了EB病毒引起HSP的病例，认为对HSP患者EB病毒感染进行研究可能是有意义的，但目前尚不清楚EB病毒在HSP发病中所起的作用。

2.2柯萨奇病毒 柯萨奇病毒属于小RNA病毒科肠道病毒属，可引起急性咽峡炎、心肌炎、脑炎、肾炎、结膜炎等多种疾病。柯萨奇病毒A组16型是柯萨奇病毒的主要成员之一，1951年首次被成功分离。柯萨奇病毒A组16型是引起手足口病的主要病原体之一，可通过粪-口途径以及密切接触的方式迅速传播，主要引起5岁以下婴幼儿出现手、足、口等部位的疱疹，病情严重程度差异较大，严重者可出现心肌炎、无菌性脑膜炎等严重并发症，并导致死亡。刘新颜等[42]对118例住院HSP患儿进行分析发现，HSP组有58例(49.15%)患儿柯萨奇病毒-IgM阳性,显著高于正常组的20%(6/30)，认为柯萨奇病毒感染与HSP发病存在一定的相关性，柯萨奇病毒感染可能是HSP的诱因之一。研究还发现，柯萨奇病毒感染患儿皮疹复发率高于非柯萨奇病毒感染患儿,提示柯萨奇病毒感染可能与HSP患儿皮疹反复有关，但具体致病机制不明，推测柯萨奇病毒属于肠道病毒,机体感染柯萨奇病毒后可诱发机体产生高敏反应,可能参与了HSP的发病,但需进一步研究证实。徐振兴[43]通过探讨柯萨奇病毒感染与小儿HSP的关系发现，HSP患儿中柯萨奇病毒感染的阳性率为46.7%(14/30)，提示柯萨奇病毒感染可能是HSP发病的重要诱因之一。

近年来随着对柯萨奇病毒研究的深入发现，柯萨奇病毒引起脑炎、心肌炎等严重感染性疾病时部分患者伴发皮疹，其中就包括紫癜性皮疹。因此，对于HSP患者，若发现其病原体为柯萨奇病毒，应注意排查有无合并脑炎、心肌炎等严重致死、致残性疾病。

2.3轮状病毒 轮状病毒是无囊膜双链RNA 病毒，呈二十面体，直径约为70 nm。轮状病毒粒子包含3层衣壳,电镜下呈“车轮状”,核酸共有11个基因节段，分别编码6种结构蛋白，其中芯髓蛋白有3个(VP1-VP3)、内衣壳蛋白1个(VP6)、外衣壳蛋白2个(VP4和VP7)，其中VP6具有抗原特异性[44]。轮状病毒在20 ℃左右时特别活跃,可引起人体严重的胃肠道症状如腹泻、恶心呕吐，从而导致水电解质紊乱、毒血症、休克甚至死亡。有报道指出，轮状病毒感染小肠上皮细胞后,破坏胃肠屏障，并能通过破损处进入血液循环到达全身，进而对其他内脏器官造成损伤[45-46]。目前可根据有腹泻病史及大便检出轮状病毒病原体确诊轮状病毒感染。以往鲜少有轮状病毒引起HSP的报道。Tang等[47]报道过1例有严重肠炎、紫癜性皮疹以及蛋白尿的老年男性病例，大便轮状病毒和贾第虫阳性，认为轮状病毒感染可能是引起HSP的诱因。

2.4人微小病毒B19(human parvovirus B19,HPV B19) HPV B19属微小病毒科，是动物病毒中体积最小、结构最简单的单链、线性DNA病毒[48]。HPV B19易变异，对热稳定，在56 ℃温度下仍可存活30 min，但对甲醛敏感[49]。HPV B19主要侵犯人体的造血系统，幼红细胞是主要靶细胞。HPV B19对幼红细胞表面糖苷酯与P抗原共同组成的病毒受体具有高度亲和力，此外病毒受体还存在于心、肺、肝、肾、胎盘等脏器、组织以及内皮细胞的表面[50]。病毒通过与器官表面相应的受体结合，从而能在骨髓细胞、外周血细胞、胎儿肝细胞以及脐血细胞内生长复制[51]。Lehmann等[52]认为，HPV B19 感染通常是累及关节、结缔组织以及全身大小血管的各种自身免疫性疾病的病因或诱因，自身免疫现象及发病机制的分子基础尚不清楚。病毒可通过血液循环到达全身各处，引发多脏器、多系统疾患，如HSP、传染性红斑、肢端瘀斑综合征以及红细胞再生障碍性贫血危象等。Cioc等[53]首次报道了1例HPV B19感染引起的HSP，该患者出现大量蛋白尿，肾穿刺提示IgA相关性肾炎，在该例患者身上发现了HPV B19 DNA病毒的存在。该研究指出，由HPV B19引起的HSP治疗时应静脉使用丙种球蛋白，而不是免疫抑制剂，以免使病情进一步恶化。张碧丽等[35]的研究提示，HPV B19与儿童HSP的发病相关。

除以上病毒外，肠道病毒、水痘病毒、麻疹病毒、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、肝炎病毒等感染也可诱发HSP[35]。

3 支原体/衣原体

肺炎支原体、衣原体是介于病毒与细菌之间最小的原核生物，能自行繁殖，是引起儿童上呼吸道感染的一类常见病原体，主要引起非典型肺炎。有研究发现，肺炎支原体可在呼吸系统以外的部位增殖[54-55]。包盈颖[56]发现，肺炎支原体感染除累及呼吸系统外，还累及消化系统、心血管系统以及血液系统 。Kano等[57]报道过同一家庭中有3个成员发生HSP，其均被检测出肺炎支原体感染。Bermúdez Recio等[58]对支原体肺炎患儿进行调查研究发现，儿童肺炎支原体感染在皮肤主要表现为HSP。李菁媛和陈智超[59]对有明确上呼吸道感染病史的HSP患者(13例成人患者，28例儿童患者)进行研究发现，成人组肺炎支原体/衣原体IgG、IgM的阳性率为30.7%(4/13)，儿童组为75%(21/28)。因此，对于有明确上呼吸道感染病史的儿童HSP患者，可常规筛查肺炎支原体/衣原体IgG、IgM。

4 真 菌

真菌是一种真核生物，是生物界中一个大的类群，在自然界的分布十分广泛。真菌的细胞既不含叶绿体，也没有质体，但其有真正的细胞核和细胞壁，是典型的异养生物，能进行有性和(或)无性繁殖。主要以寄生或腐生方式吸收养料。目前世界上已被描述的真菌种类约7万余种，有些微小真菌需借助显微镜才能观察到孢子和菌丝细节。而自然界实际存在的真菌物种约有150万种，其中大部分物种对人类有益，但也有少部分对人类有害，目前已知对人体有致病作用的真菌有300余种[60-61]，其中与人体关系密切的致病性真菌主要有皮肤癣菌、马拉色菌以及念珠菌。皮肤癣菌是一群在形态、生理、抗原上关系密切的浅在性真菌，通常引起发病率很高的各种浅部真菌病，如头癣、体癣、股癣、手足癣、甲癣等; 马拉色菌属是一种寄生在人体皮肤表面的条件致病菌，可引起马拉色菌性毛囊炎、花斑癣、脂溢性皮炎等多种皮肤病；白念珠菌是人体的正常菌群之一，属于条件致病菌，主要存在于人体表面或局部黏膜上皮，如上呼吸道、肠道、阴道等部位[62]。

目前由真菌感染引起HSP的报道极少。Avilés-Robles等[63]报道了1例晚期慢性肾功能不全、使用免疫抑制剂后继发HSP并伴有发热的10岁患儿，予以抗生素治疗体温不退。查体发现口腔广泛溃疡，上覆白苔，CT发现脾脏多发低密度占位性病变，予以脾脏切除活检，然后送往医学真菌实验室检查发现，真菌ITS(internal transcribed spacer)测序其区域的核苷酸序列(600 bp)与青霉菌具有 99.3%的相似性。使用两性霉素B及卡泊芬净治疗后病情缓解。随访2年病情无复发。张丹等[64]报道过1例HSP患儿伴咽痛、咳嗽、四肢关节疼痛，初无腹痛，予以激素、抗生素抗感染及对症支持治疗1 d后出现腹痛，大便真菌镜检见孢子，起初考虑真菌为肠道暂住菌，未予抗真菌治疗。后患者出现消化道症状，多次行大便真菌镜检孢子(+)、大便培养阳性且为同一种真菌(都柏林念珠菌)，此时考虑可能是肠道暂住菌转变为致病菌，予以氟康唑治疗并停用抗生素后皮疹消退、消化道症状缓解。另外，阿萨丝孢酵母菌感染也可诱发加重HSP[57]。

5 其 他

接种疫苗[65]、某些寄生虫感染人体后产生的代谢产物[66]也与HSP的发病有一定的相关性。

6 小 结

在临床工作中，HSP患者出现消化道症状时，糖皮质激素治疗通常是有效的；若激素治疗无效或效果不佳、皮疹反复且消化道症状持续存在时，除了要考虑HSP或其他药物的不良反应外，还要考虑是否同时合并感染。

目前关于感染因素在HSP发病中起到多大作用及如何起作用的尚未明确，还需行进一步的研究。对于已明确与HSP发病相关的病原体，可常规进行实验室检查并予以对应治疗；而对于那些尚不能明确的，需要先明确该病原体与HSP是否有关联，亦或仅为HSP合并感染，在治疗时则需要综合考虑多方面因素，为患者寻求最合适的治疗方案。

就HSP的治疗而言，找到病因和(或)诱因，合理、及时且有针对性地进行相关实验室及影像学检查，根据检查结果针对性地抗细菌、抗病毒、抗真菌、抗支原体/衣原体治疗,不仅可以减少漏诊、误诊，还可在有效治疗HSP的同时明显降低抗生素的滥用率和使用率、降低疾病复发率及脏器损害发生率，同时减轻患者的经济负担和心理负担。因此，对HSP患者进行病原学研究可能是有意义的。但因上述研究结果样本量少，且部分仅为个例，因此对于以上结论，仍有待更多大样本、前瞻性的随机对照试验去验证。