阿立哌唑与利培酮治疗帕金森病伴发精神症状的临床研究

随着人均寿命的延长及人口老龄化的到来，帕金森病已成为老年医学中常见的一种疾病。帕金森病是原发性中枢神经系统变性疾病，主要是中脑黑质和脑桥蓝斑等部位的色素细胞变性、减少、脱失，使作用于纹状体的多巴胺减少[1]。临床表现除运动缓慢、肌强直、僵硬、震颤、姿势平衡障碍等运动症状外，抑郁、焦虑、精神症状、认知功能障碍等非运动症状(NMS)亦较常见[2]。精神症状常表现为注意力不集中、烦躁、幻视、幻听、妄想，行为紊乱等，其中幻觉、妄想是帕金森病人最常见的精神病性症状[3-4]。国外研究显示，帕金森病人精神障碍的患病率为 25%～50%[5]，且一旦出现就会持续存在。目前抗精神病药是减轻其精神症状的主要药物，而非典型抗精神病药用于帕金森病伴发精神症状的治疗，显示出良好的疗效及安全性。本研究旨在比较阿立哌唑与利培酮治疗帕金森病伴发精神症状的疗效及安全性，以期为帕金森病病人寻求适宜的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年3月—2017年2月我院老年科伴有精神行为症状的帕金森病病人45例，按随机数字表法将病人分为阿立哌唑组(23例)与利培酮组(22例)。阿立哌唑组，男14例，女9例；年龄59～82(70.61±5.75)岁；原多巴丝肼用量(945.65±212.62)mg；阳性和阴性症状量表(PANSS)评分(93.26±7.49)分；统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动分量表评分(45.04±4.10)分。利培酮组，男12例，女10例；年龄58～81(72.05±5.28)岁；原多巴丝肼用量(914.77±186.55)mg；PANSS评分(92.32±6.78)分；UPDRS运动分量表评分(43.64±4.24)分。两组性别、年龄、多巴丝肼用量及治疗前各量表评分等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①已明确诊断为帕金森病并服用固定剂量的多巴丝肼；②目前出现精神行为症状；③家属或病人签署知情同意书。排除标准：①既往对研究用药过敏或不能耐受者；②伴有其他精神疾病或伴有严重的躯体疾病影响用药者。

1.2 方法 病人原已口服多巴丝肼，入组前2周未用任何抗精神病药，在原药物固定剂量维持治疗的基础上，阿立哌唑组加用阿立哌唑口崩片(规格：每片5 mg)，利培酮组加用利培酮片(规格：每片1 mg)，治疗6周。治疗期间未用其他抗精神病药，睡眠障碍突出者使用非苯二氮卓类镇静药物帮助睡眠。阿立哌唑口崩片起始剂量5 mg/d，视病情需要增加剂量，最大量10mg/d，平均(6.09±2.11)mg/d；利培酮片起始剂量0.5mg/d，最大剂量2.0mg/d，平均(1.60±0.43)mg/d。药物由护士统一管理，饭后统一发放并监督服药。

1.3 疗效评定标准 两组在治疗前及治疗后6周分别进行PANSS量表、UPDRS运动分量表、药物不良反应症状量表(TESS)评分。用PANSS量表的减分率评定疗效，显效(减分率≥60%)﹑好转(减分率30%～<60%)﹑无效(减分率<30%)；采用UPDRS运动分量表评定帕金森病病人的运动功能；采用TESS评价药物不良反应。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PANSS与UPDRS运动分量表评分比较 治疗后两组PANSS评分较治疗前下降较明显(P<0.05)。治疗后，阿立哌唑组UPDRS运动分量表评分下降(P<0.05)，而利培酮组UPDRS运动分量表评分上升(P<0.05)。治疗前后两组PANSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后阿立哌唑组UPDRS评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。提示阿立哌唑有改善病人运动功能的作用。

组别例数量表治疗前治疗后t值P阿立哌唑组23 PANSS93.26±7.49 39.26±4.23 34.22 <0.05UPDRS 45.04±4.10 42.26±4.37 11.45 <0.05利培酮组 22 PANSS 92.32±6.78 38.59±3.51 46.52 <0.05 UPDRS 43.64±4.24 44.27±4.20-3.31 >0.05

2.2 两组临床疗效比较 阿立哌唑组显效7例，好转16例；利培酮组显效8 例，好转14例；两组总有效率均为100%。

2.3 两组不良反应发生情况比较 阿立哌唑组出现不良反应3例，其中静坐不能1例，便秘1例，食欲减退1例，不良反应发生率为13.0%。利培酮组出现不良反应9例，其中震颤加重3例，静坐不能2例，便秘1例，心动过速1例，口干1例，嗜睡1例，不良反应发生率为40.9%。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义(χ2=4.47，P<0.05)。

3 讨 论

帕金森病是在多因素共同作用下，引起中脑黑质区域以及脑桥蓝斑等处色素细胞出现变性、失活并脱失而减少，导致中枢神经系统内多巴胺(DA)生成水平降低，其对纹状体的作用减弱而引起功能障碍。帕金森病主要临床表现包括运动系统症状和非运动症状，非运动症状中精神症状是常见的一组表现。赵丽娜等[6]对60例帕金森病病人和60例正常老年进行研究显示，老年帕金森病病人精神障碍患病率为38.3%，明显高于正常对照组。李秀丽等[7]对185例帕金森病病人进行研究，结果显示精神症状的发生率为35.5%。庄原苏等[8]研究报道显示：帕金森病伴精神障碍的病人抑郁与睡眠障碍较不伴精神症状的帕金森病病人突出。马金霖[9]研究显示，抑郁、焦虑在老年帕金森病病人中发病率较高。帕金森病病人伴发的精神症状不但加重病人疾病负担，甚至会成为影响病人及家属生活质量的关键因素。

本研究结果表明，给予口服阿立哌唑口崩片与利培酮片均能有效改善帕金森病伴发的精神行为症状，这与近期相关研究[10-11]中利培酮能改善帕金森病人精神症状的研究结果相似。阿立哌唑可改善PD病人的运动功能且不良反应较少，这与张兵倩等[12]的研究结果一致。利培酮组出现震颤加重、运动迟缓、面部表情减少等运动功能恶化的倾向，且其他不良反应较阿立哌唑组明显增加。提示阿立哌唑更适合于帕金森病伴发精神行为症状的治疗。

人类的精神活动与中枢DA功能关系密切，特别是中脑边缘系统DA功能过高可能与精神病的阳性症状如幻觉、妄想等有关，而额叶DA功能不足则可能与精神病的阴性症状如情感迟钝、社交退缩等有关。典型抗精神病药物正是基于DA假说起作用的，主要阻断D2受体，有四条投射通路：中脑边缘和中脑皮质通路与抗精神病作用有关，而黑质纹状体和下丘脑垂体结节漏斗通路与副作用有关。

利培酮属于非典型抗精神病药，对中枢系统的多巴胺和5-羟色胺均有拮抗作用，但对多巴胺受体阻断作用更强，其药理机制与典型抗精神病药物非常接近。作用在黑质纹状体会出现运动障碍等椎体外系统副作用，且理论上可对抗左旋多巴及其他多巴胺促效剂的作用，引起帕金森病人的运动障碍加重。而阿立哌唑目前被认为是通过D2和5-羟色胺1A(5-HT1A)受体的部分激动作用及5-羟色胺2A(5-HT2A)受体的拮抗作用的介导而产生抗精神症状的效应，无多巴胺拮抗作用，故不会引起帕金森病人运动症状的加重，因此，更适用于伴有精神症状的帕金森病人。

本研究存在以下局限性：①样本量较小且偏向中重度帕金森病人，可能影响对结论可靠性的评估；②研究观察期只有6周时间，不能充分观察PD病人的远期疗效以及药物的不良反应。这些不足之处有待今后的研究进一步加以改进。