运动康复干预慢性心力衰竭病人疗效的系统评价及Meta分析

候书贤 ，刘达瑾2 ，任 斌，毕雪斐

随着我国经济的快速发展、人口老龄化的出现、危险因素的暴露，使心血管疾病患病率持续上升，现患病人数约2.9亿人，其中心力衰竭为各种心血管疾病的终的终末阶段，患病人数可达450万人[1]。逐渐增加的心血管相关治疗费用给社会及家庭带来了沉重的负担，心血管疾病的防治已成为关注焦点，心脏康复结合二级预防的医疗模式迅速发展[2]。运动康复作为心脏康复的核心，也是心脏康复发展中资金的主要流向，国内外对其疗效的观察已经做了大量的研究。但是目前国内关于运动康复对慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)病人疗效的观察尚无全面的循证医学证据。本研究结合国内外相关文献，运用Meta分析方法评估运动康复对射血分数降低的CHF(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)病人左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、峰值摄氧量(peak oxygen uptake，VO2peak)及无氧阈值(anaerobic threshold，AT)的影响，同时统计分析运动康复是否影响病人的心血管相关死亡率及再住院率。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象 HFrEF病人，即有临床症状和/或体征，并且LVEF<40%[3]。

1.1.3 干预措施 试验组为常规药物治疗基础上进行运动康复治疗，对照组为常规药物治疗。

1.1.4 结局指标 LVEF、VO2peak、AT、死亡及再住院人数。

1.1.5 排除标准 重复报告；存在研究设计缺陷；数据不完整、不可靠；结局效应不明确。

1.2 检索策略 计算机检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方医学网、中国生物医学文献数据库(CBM)等中文数据库及EMbase、Cochrane Library、PubMed等英文数据库。中文检索词：运动康复、运动疗法、慢性心力衰竭；英文检索词：heart failure、exercise、training、physical training、exercise rehabilitation。检索时间为2000年1月1日—2018年5月31日。语言限制为中文和英文。

1.3 文献提取 由两名研究者独立筛选、交叉核对，如有异议则进行讨论或由第三位研究者仲裁。

1.4 质量评估 采用PEDro量表对文献的纳入条件、随机分配、分配隐藏、盲法、基线特征、结果评价等11个方面进行质量评估，每个条目计1分，评分≤6分则认为文献质量差不考虑纳入。

1.5 统计学处理 运用Review Manager 5.3对所纳入文献进行Meta分析，包括LVEF、VO2peak、AT，研究数据为连续性变量，采用均方差(MD)及其95%置信区间(CI)，绘制漏斗图对文献的发表性偏倚进行检测。对各纳入研究结果进行异质性检验，当各研究结果间无异质性(P>0.05，I2<50%)时，采用随机效应模型进行Meta分析，如各研究结果间存在统计学异质性(P<0.05，I2>50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，可以包括不同运动强度、年龄等。若研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，可采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出相关文献5 412篇，通过阅读题目和摘要筛选出可能文献84篇，对这些文献进行全篇阅读并利用PEDro量表质量评估，筛选出符合纳入标准，且评分≥7分的文献34篇，其中12篇因结局数据不理想(无效应值)或无相关结局报道被剔除，最终纳入文献22篇[4-25]。具体筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 研究特点 所纳入22篇研究中英文文献19篇、中文文献3篇，研究随访时间为8周至12月，研究对象数量最少29例，最多173例，地域多为亚洲、欧洲、美洲。其中两项[7，12]研究根据运动强度分成了有氧间歇训练(aerobic interval training，AIT)、中度持续训练(moderate continuous training，MCT)及常规治疗组。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

注：*依次为高等、中等运动强度及对照组的3组数据。常规治疗包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂、利尿剂、地高辛等药物治疗及结合疾病的健康教育

2.3 Meta分析

2.3.1 异质性检验 对报道了LVEF、VO2peak、AT结果的研究分别进行异质性检验，计算I2分别为74%(P<0.05)、88%(P<0.05)、92%(P<0.05)，异质性较大，则根据研究的运动强度、年龄进行亚组分析。

2.3.2 年龄亚组 根据世界卫生组织最新年龄分段[26]及研究中年龄特点，以60岁、75岁为界(试验组)将研究分为中年组(<60岁)、年轻老年组(60～74岁)及老年组(≥75岁)。对LVEF、VO2peak、AT分别进行亚组分析。

2.3.2.1 对LVEF的年龄亚组Meta分析 中年组5项[13，17，21-22，25]研究间无异质性(I2=0%，P=0.67)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异有统计学意义[MD=2.57，95%CI(1.09，4.06)，P=0.000 7]；年轻老年组10项[5，7-12，15-16，23]研究间有异质性(I2=65%，P=0.002)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果两组差异有统计学意义[MD=5.61，95%CI( 4.09，7.14)，P<0.000 01]；老年组3项[4，12，24]研究间存在异质性(I2=84%，P=0.002)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果两组差异有统计学意义[MD=6.15，95%CI(-0.66，12.95)，P=0.08]。详见图2。

图2 运动康复与常规治疗后LVEF年龄亚组森林图

2.3.2.2 对VO2peak的年龄亚组分析 中年组8项[6，13-14，17-21]研究间存在异质性(I2=83%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异有统计学意义[MD=3.57，95%CI(2.32，4.82)，P<0.000 01]；年轻老年组7项[7，9-12，15-16]研究间存在异质性(I2=92%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果两组差异无统计学意义[MD=1.50，95%CI(-0.10，3.09)，P=0.07]；老年组仅1项[12]研究，故未进行Meta分析。详见图3。

图3 运动康复与常规治疗后VO2peak年龄亚组的分析的分析森林图

2.3.2.3 对AT的年龄亚组分析 中年组4项[13，17-18，20]研究间存在异质性(I2=75%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异有统计学意义[MD=3.68，95%CI( 2.13，5.22)，P<0.000 01]；年轻老年组3项[7，9，12]研究间存在异质性(I2=96%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果两组差异无统计学意义[MD=1.87，95%CI(-0.10，3.84)，P=0.06]；老年组仅1项[12]数据，故未进行Meta分析。详见图4。

2.3.3 运动强度亚组 依据2014年慢性稳定性心力衰竭运动康复中国专家共识[27]中推荐的运动强度：心率储备的60%～80%、摄氧量储备的60%～70%、通气无氧阈值水平时的心率、Borg自感劳累分级评分RPE 10～14分定义为中等运动强度，并以此将运动强度分为高、中、低3个等级。

2.3.3.1 对LVEF的运动强度亚组Meta分析 低等运动强度组共5项[4，9，15，23-24]研究，各研究间存在异质性(I2=81%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异有统计学意义[MD=5.21，95%CI( 1.70，8.72)，P=0.004]；中等运动强度组共11项[5，7-8，10-12，16-17，21-22，25]研究，各研究间存在异质性(I2=76%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果两组差异有统计学意义[MD=4.14，95%CI(2.22，6.06)，P<0.000 1]；高等运动强度组共3项[7，12-13]研究，各研究间存在异质性(I2=54%，P=0.11)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果两组差异有统计学意义[MD=5.26，95%CI(1.64，8.87)，P=0.004]。详见图5。

图4 运动康复与常规治疗后AT年龄亚组分析的森林图

图5 运动康复与常规治疗后LVEF运动强度亚组分析的森林图

2.3.3.2 对VO2peak的运动强度亚组Meta分析 低等运动强度组共3项[9，14-15]研究，各研究间存在异质性(I2=80%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义[MD=0.43，95%CI(-2.02，2.89)，P=0.73]；中等运动强度组共11项[6-7，10-12，16-21]研究，各研究间存异质性(I2=88%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果两组差异有统计学意义[MD=2.81，95%CI( 1.76，3.85)，P<0.000 01]；高等运动强度组共3项[7，12-13]研究，各研究间存在异质性(I2=60%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果两组差异有统计学意义[MD=4.53，95%CI(3.15，5.93)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 运动康复与常规治疗后VO2peak运动强度亚组分析的森林图

2.3.3.3 对AT的运动强度亚组Meta分析 低等运动强度组仅1项[9]研究，未做Meta分析；中等运动强度组共5项[7，12，17-18，20]研究，各研究间存在异质性(I2=91%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果两组差异有统计学意义[MD=2.77，95%CI( 1.01，4.53)，P=0.02]；高等运动强度组共3项[7，12-13]研究，各研究间无异质性(I2=0，P=0.90)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果两组差异有统计学意义[MD=3.27，95%CI(2.87，3.67)，P<0.000 01]。详见图7。

综上所述，亚组分析结果显示，仅LVEF的中年亚组及AT的高等运动强度亚组异质性下降明显，所以LVEF的异质性可能与年龄相关，AT的异质性可能与运动强度相关，但因其他各项分析均不相关，且各项研究间被认为不存在临床异质性，则进一步选用随机效应模型对LVEF、VO2peak及AT进行Meta分析。

图7 运动康复与常规治疗后AT运动强度亚组森林图

2.3.4 总效应量

2.3.4.1 LVEF 共17项研究[4-5，7-13，15-17，21-25]报道了LVEF相关结果，其中Fu等[7]和Wisloff等[12]的研究将AIT组和MCT组分别与常规治疗组进行比较，即共有19组数据，采用随机效应模型进行Meta分析，试验组与对照组LVEF差异有统计学意义[MD=4.59，95%CI(3.15，6.03)，P<0.000 01]。详见图2。

2.3.4.2 VO2peak 共15项研究[6-7，9-21]报道了VO2peak相关结果(17组数据)，采用随机效应模型进行Meta分析，试验组与对照组差异有统计学意义[MD=2.75，95%CI(1.86，3.65)，P<0.000 01]。详见图3。

2.3.4.3 AT 共7项研究[7，9，12-13，17-18，20]报道了AT相关结果(9组数据)，采用随机效应模型进行Meta分析，试验组与对照组差异有统计学意义[MD=2.80，95%CI(1.59，4.01)，P<0.000 01]。详见图4。

2.3.5 发表偏倚 运用Review Manager 5.3软件分别绘制LVEF、VO2peak、AT各项研究漏斗图。详见图8～图10。可见3个漏斗图中，较大样本研究集中于漏斗图的顶部，小样本研究散在分布于底部，对称性好，可认为不存在发表偏倚。

图9 VO2peak漏斗图

图10 AT漏斗图

2.4 心血管事件 在所纳入文献中共10项[8-9，11，14-17，21，23-24]及8项[8-9，14-17，21，23]研究分别报道了随访期间心血管相关死亡人数及再住院人数，其中总死亡人数为62例，总再住院人数为146例。试验组心血管相关死亡率为5.78%，再住院率为17.12%，而对照组的死亡率和再住院率分别为9.38%、27.05%。根据年龄划分，CHF病人试验组的中年组心血管相关死亡率为8.16%，再住院率为25.17%，年轻老年组死亡率为4.31%，再住院率为10.75%，而老年组仅有一项研究对死亡人数进行了报道，试验组心血管相关死亡率为5.01%。

3 讨 论

根据Meta分析结果，运动康复对CHF病人的LVEF、VO2peak、AT均有显著改善作用。可能通过多方面的机制发挥作用，包括细胞、组织、器官、系统[26-27]。Pearson等[28]的一项Meta分析显示，运动可以使射血分数降低心力衰竭病人的内皮功能增强，改善抗氧化作用，降低促炎细胞因子的产生，从而提高心力衰竭病人身体机能。另外，运动可降低左室舒张末期容量(EDV)、左室收缩末期容积(ESV)，增加LVEF，改善心室重塑，并通过增加骨骼肌的快速适应能力，直接、间接增加VO2peak和运动耐量[29]。年龄亚组分析中，中年组及年轻老年组运动康复对LVEF有显著改善，但老年组运动康复与常规治疗的差异不明显。中年组对VO2peak、AT的改善作用是明确的，年轻老年组未能得到有效结果。这与既往研究结果，即运动康复对老年病人仍可获益不相符。老年组研究较少，对于高龄老年人运动康复的选择仍较为慎重，可用Fried衰弱量表[30]等对高龄老年人进行衰弱评估，选用安全有效且依从性更好的治疗方案。运动强度亚组中，不同运动强度的康复运动均可使CHF病人获益，且有随运动强度增大获益逐渐增多的趋势。Ismail等[31]对纳入的74项研究进行Meta分析，最终观察到随着运动强度的增加，心肺功能的改善幅度也随之增加。Gomes-Neto 等[32]对高等、中等运动强度改善运动能力的分析同样得出前者短期内优于后者运动康复及可以降低心血管相关死亡率及再住院率结果，且对年轻老年组的作用更加明显。一个长达10年的随访研究中，运动康复组与常规治疗组心血管相关死亡及再住院人数分别为4例、10例及10例、25例[8]。大型临床研究HF-ACTION共纳入研究对象2 331例，随访平均30个月，同样也观察到运动康复对降低心血管相关死亡率及再住院率的作用，与全因死亡率同样相关[33]。运动康复可改善CHF病人长期预后，降低总住院费用，减轻家庭、社会负担。

本分析中仅纳入中英文文献，存在一定的选择偏倚；虽已严格按照检索策略检索相关文献，但对于灰色文献的检索尚不够全面；所纳入文献有部分结局数据非直接数据，经过二次计算，存在一定误差；发表偏倚评估选用漏斗图，存在主观因素；各组研究异质性均较大，合并分析价值降低，考虑其临床同质性选用随机效应模型。更系统、完整的Meta分析有待进一步完成。

本系统评价显示，运动康复可明显改善CHF病人LVEF、VO2peak及AT，降低CHF病人死亡率及再住院率。中年亚组、中等与高等运动强度亚组病人LVEF、VO2peak及AT的改善效果确切。运动康复对高龄老年CHF病人LVEF的改善不显著，且相关研究较少，高龄老年病人的运动康复应更加慎重，可对其进行衰弱评估并选择个体化治疗方案。