三维可视化技术与公式法测定肝脏肿瘤体积的对比研究

李曜，王志恒，李鹏鹏，张家宁，黄启科，黄罡，倪俊声，杨远，刘辉，周伟平

(海军军医大学附属东方肝胆外科医院肝外三科 海军军医大学肝癌分子网络调控与靶向干预重点实验室 上海肝胆肿瘤学重点实验室，上海 200438)

精准医疗时代对实体器官及肿瘤的测定应当精准。肝细胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)中的肿瘤大小可预测疾病的预后，评估病人手术切除、肝移植后的生存率，预测术后复发率[1-8]。经导管肝动脉化疗栓塞、靶向治疗、放疗等治疗中测定肿瘤体积变化能够准确反映治疗效果。在精准医疗时代，以往的肿瘤测量方法如直径测量、公式计算体积等已不能满足肿瘤体积测量及指导治疗、评估效果的要求，而需要探索一种精准的测量方法。

以往的研究中并没有对肿瘤的体积提出统一的计算公式，颅内血肿体积在指导手术中具有重要作用，实体瘤和体内肿瘤的公式均借鉴于颅内血肿的体积计算方法。颅内血肿体积计算中，1981年，Ericson等[9]首次提出基于椭球体的经验公式——ABCπ/6。在随后简化版的公式——ABC/2逐渐被应用到临床中，A被定义为轴向层面最大面积上的肿瘤长径，B为垂直于长径的短径，C为层厚乘以可见层数，但C值仍然受到层厚及测量的影响。Kothari等[10]于1996年提出改良的C值，将面积大于75%最大面积的层面计为1，25%～75%之间的层面计为0.5，小于25%的层面计为0。随着计算机辅助CT技术的出现，C值可以直接被测量[11]。目前临床上，肝移植筛选指标包括对肿瘤总体积(total tumor volume，TTV)的评估，以往的文献中多采用4/3×3.14×(maximum radius of the tumor nodule in cm)3[12-13]。在以往的动物实验中，移植瘤大小常用长径来代替。其体积的计算常采用实测法即排水法，用游标卡尺测量肿瘤的A、B、C，常用公式有ABC/2和AB2/2[14-16]，其中第二种最为常见。

随着三维可视化技术在临床工作中的应用，多项研究证明基于CT或MRI信息对人体解剖结构进行三维成像重建，应用计算机软件程序分析计算肿瘤体积更加便捷，计算机三维成像可以精确重现肿瘤立体形态，提供准确的肿瘤三维体积[17-19]。

本研究首先验证了三维可视化技术测量脏器体积的准确性，并首次应用基于薄层CT原始数据的三维可视化技术计算200例肝脏肿瘤体积，同时运用传统体积公式计算肝脏实体肿瘤体积，探究公式计算方式与三维可视化测得体积的差异性，为三维可视化技术在今后精准医疗和科研中的应用提供依据。

资料与方法

一、三维可视化技术体积测定的准确性研究

1.病人资料 纳入67例拟进行肝脏肿瘤切除术的病人，男性49例，年龄24～72岁，女性18例，年龄23～73岁，所有病人肝功能正常，Child-Pugh评分分级均为A级。术前对病人进行64排螺旋CT增强扫描(层厚1.25 mm)，并将原始DICOM格式数据交由三维成像公司进行三维重建。

2.拟切除肝脏体积与真实肝脏体积的测量 利用三维成像软件进行术前规划，由专业工作人员与外科医生共同根据重建计算拟切除肝脏体积，记为Vp，术中采用基于阿基米德原理的排水法测量切除的真实肝脏体积，记为Va。

二、三维可视化技术测量肿瘤体积与公式法的比较

1.病人资料 纳入200例肝脏实体肿瘤病人，其中男性100例，年龄17～75岁，女性100例，年龄21～74岁，对病人进行64排螺旋CT增强扫描(层厚1.25 mm)，由两位外科医生分别运用计算机辅助CT法测量肿瘤在二维平面上的长、宽、高，记为A、B、C。其中A选定为肿瘤在横截面、冠状面、矢状面上的最长径，B为该平面上垂直于A的短径，C为计算机辅助下测得的垂直于该平面的肿瘤高度。(图1A、图1B)

2.传统测量方法 肝脏肿瘤体积的计算采用公式法： AB2/2，ABC/2，球体公式4/3×π×(A/2)3，分别计算肝脏肿瘤体积，第一位测量者不同公式计算体积分别记为V1、V2、V3，第二位测量者不同公式计算体积分别记为V5、V6、V7。

3.三维可视化测量法 将以上入组200例肝脏实体肿瘤病人的薄层CT增强扫描全部三期原始DICOM数据输入三维可视化成像软件(深圳市旭东数字医学影像技术有限公司)，在专业技术人员操作下对二维数据进行三维重建。该软件采用半自动化三维成像系统，忠于原始数据，其测定肿瘤体积记为V4。(图1C)

图1 肿瘤长、宽、高的测量(A、B)和三维可视化重建图像(C) L.肿瘤长；W.肿瘤宽；H.肿瘤高

三、统计学分析

Vp与Va之间采用Spearman秩相关检验进行相关性分析。三维重建的误差(VD-3D)采用公式VD-3D=(Vp-Va)/Va×100%计算。V1、V2、V3、V5、V6、V7与V4之间采用配对资料的秩和检验Wilcoxon法进行比较。各公式误差采用公式VD=(Vx-V4)/V4×100%。肿瘤体积、肝脏体积及VD采用“中位数(极小值，极大值)”表示。不同测量者之间的比较采用组内相关系数(interclass correlation coefficient,ICC)进行检验。P<0.05被认为差异有统计学意义。采用SPSS (23.0)软件进行数据分析。

结 果

一、三维可视化技术体积测定的准确性研究

Vp为387.19 ml(129 ml，2 015 ml)，Va为370 ml(115 ml，2 100 ml)。通过Spearman秩相关性检验，Vp与Va相关系数为0.991，P<0.01，可认为三维重建的拟切除肝脏体积与真实切除体积高度相关，见图2。VD-3D值为8.43%(-9.67%，20.72%)。其中误差≥15%者7例，误差10%(含)～15%(不含)者22例，误差<10%者38例。

图2 手术拟切除肝体积与真实肝切除体积的相关性

二、公式法与三维可视化测定肿瘤体积的比较

经Wilcoxon检验，V1、V2、V3、V5、V6、V7与V4间的差异均有统计学意义(Z分别为-10.7，-12.07，-4.01，-10.4，-11.94，-4.28，均P<0.001)，结果见表1。我们进一步分析了男性组、女性组、A≤3 cm组、3 cm10 cm组，AB2/2、ABC/2两公式与三维可视化差异同样存在统计学意义。而球体公式在3 cm

表1 不同方法测量肿瘤体积的比较[中位数(极小值，极大值)；ml]

三、公式法的误差及分布情况

公式法与三维可视化技术测定体积的误差见表2。随着肿瘤最长径A的增加，AB2/2、ABC/2两公式计算的体积误差减小，但仍然与V4存在统计学差异(均P<0.05)。AB2/2、ABC/2公式结果普遍小于V4，误差多在30%左右，球体公式则显示出误差较大范围的波动，V3误差最大达232.43%，V7最大达243.07%，在不同大小肿瘤分组中均表现出误差的较大范围波动，实际上若肿瘤形状越接近于以A为直径的球体，那么该公式越准确，肿瘤形状越不规则，则球体公式误差越大。

四、不同测量者之间的比较

通过一致性评价，分别计算V1与V5、V2与V6、V3与V7之间的ICC分别为0.999、0.999、1，均大于0.75，说明两位测量者在公式相同情况下测量结果具有较高的一致性。两位测量者互相之间的结果证实公式法计算并未存在测量方法的问题，三维可视化技术的结果与公式法的差别具有普遍性。

讨 论

目前临床上对肝脏肿瘤疗效评价均采用肿瘤的最长径，在mRECIST标准中，对肿瘤治疗效果的评估也基于肿瘤的二维大小[20-23]。对于肝脏海绵状血管瘤的大小评估也基于其二维大小[24-25]。肝脏肿瘤中用二维大小来评估肿瘤大小的方法在过去的临床工作中起到了重要的作用，但是二维大小对肿瘤的评估并不能很好地反应肿瘤的真实体积。不同肿瘤的形态具有多样性、不规则性，即使是具有同样长径的肿瘤在体积上也存在较大差异。在治疗过程中，二维长度改变的比率也不能很好地反应体积的变化比率。在RECIST标准以及modified RECIST标准中也提到未来应当采用体积进行肿瘤疗效的评估[26-27]。因而采用肿瘤体积代替肿瘤长径作为肿瘤大小的评估以指导临床治疗，更具真实性与精准性，可以更好地服务临床工作。

受制于技术发展的局限，肝脏肿瘤体积在过去一直难以准确获得，只能通过公式法间接评估。但是肝脏肿瘤形态之间存在差异性，肝脏肿瘤具有生长性质，其外界常常大于椭球形呈膨胀生长，肿瘤形态相对于颅内血肿的形态也具有多样性，常存在不规则形态的肿瘤，所以应用传统体积计算方法存在较大误差。以往的研究证明，对于不规则的肿瘤，ABC/2公式计算结果与真实值相比具有很大的差异，需要改进[11, 28]。可见传统方法计算肿瘤体积无法满足精准医疗的需求。而三维可视化技术对肿瘤体积的测量不受制于肿瘤的形态，对于不规则、多个肿瘤、融合肿瘤的体积测量具有很大的优势。本研究首先证实了根据CT原始数据重建的三维脏器体积的准确性，术前规划中的拟切除体积与实际排水法测定的实际切除肝脏体积高度相关且误差较小。进而证实公式法无论在总体上还是在不同大小分组(A≤3 cm组、3 cm10 cm组)均与三维可视化结果存在差异(均P<0.05)，且肿瘤越小，其误差越大，证明无论在临床研究中的大体积肿瘤还是动物实验中的小体积肿瘤中，应用公式法都会影响实验结果的准确性，且在动物实验中，由于肿瘤体积更小，其误差将更大，可能导致结果的偏差。

公式法在目前的临床和基础研究中依然普遍应用。以往多项基于肿瘤体积的肝癌病人预后评分系统均表明肝脏肿瘤体积可以预测病人的预后，肿瘤总体积与病人的不良预后相关[12]。也有研究表明TTV是比米兰(Milan)标准更好的肝肿瘤病人治疗预后标志[29]。在肝移植中，基于TTV和甲胎蛋白的评分体系证明肿瘤体积在肝移植病人选择上发挥作用[13]。但由于技术的限制，这些研究中肿瘤的体积均采用公式法计算，从我们的研究结果看，运用三维可视化技术测定肿瘤体积更加准确和公平。

表2 公式法与三维可视化技术测定体积的误差[中位数(极小值，极大值)；×100%]

随着三维可视化技术的出现和成熟，已有学者将该技术应用到肝脏外科、骨科等多个学科中[30-31]。在我们前期研究中，证实了在肝脏手术中，三维可视化技术在术前规划中发挥重要作用[31]。三维可视化软件采用半自动化技术进行三维成像，忠于CT原始数据，其技术的准确性已得到研究证实[18-19]。本文通过对比三维可视化技术的肿瘤体积与公式法测得的体积，可以认为公式法存在较大误差。

本研究较为细致地比较了不同方法结果的差异性，我们的测量结果和统计学分析显示，三维可视化技术与多种公式之间的差异存在统计学意义(均P<0.05)。目前常用的公式均不能反应肿瘤的真实体积，可能会影响临床研究和动物实验的结果。

本研究存在以下不足：研究中采用拟切除肝脏体积验证三维重建脏器体积的准确性而并未直接验证三维重建肿瘤体积的准确性，但我们认为研究的目的在于证明基于CT重建的三维脏器是否忠实于真实的人体脏器形态和大小，而利用肝脏的体积我们能够证明三维重建的体积忠实于真实大小，由于大部分肿瘤与肝脏实质相连，难以完全剥离，用排水法直接测量肿瘤体积是难以实现的。

综上所述，有必要推广三维可视化技术来进行临床和动物实验的研究，有必要采用三维可视化技术测量肿瘤体积进行药物、非手术治疗效果的评估。