黄芪注射液对改善大鼠脑缺血再灌注损伤影响的荟萃分析*

张东伟 李旭阳 赵宏月 杨关林△

（1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110032；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032）

急性脑缺血后恢复血流和再灌注可进一步加重缺血性脑组织的损伤，严重影响神经功能。黄芪注射液有效化学成分包括黄芪甲苷、异黄酮、柴檀烷、异黄烷等，其中以黄芪甲苷含量最多。现代药理研究证明，黄芪注射液具有减轻脑缺血再灌注损伤的功能。目前，国内外有许多随机对照试验报道黄芪注射液治疗脑缺血再灌注损伤，但一些实验没有进行严格的科研设计和统计处理，导致实验结果的偏差。因此，为了进一步客观评价黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤的保护作用，该荟萃分析采用Cochran系统评价法评价黄芪注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响，以期为黄芪注射液治疗脑缺血提供一定的研究依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 采用计算机检索和人工检索相结合，以“黄芪注射液”“脑缺血再灌注”为关键字，检索2005年10月至2017年10月，中国科技期刊数据库（VIP）、万方数据库、中国学术期刊全文数据库、Pubmed、Medline数据库及中国生物医学文献数据库、中国临床试验注册中心以及其他相关文献中关于黄芪注射液对改善大鼠脑缺血再灌注损伤影响的随机对照试验。以China biomedical literature database（CBM）为例检索策略：#1“黄芪注射液”［主题词不加权：扩展］#2“脑缺血再灌注”［主题词不加权：扩展］#3（#1）AND（#2）#4“随机对照试验”［主题词不加权：扩展］#5“临床试验”［主题词不加权：扩展］#6“临床对照试验”［主题词不加权：扩展］#7“随机分配”［主题词不加权：扩展］#8 OR “随机”［全字段：智能］OR“研究设计”［全字段：智能］OR“对照”［全字段：智能］#9“临床研究”［全字段：智能］OR“临床观察”［全字段：智能］OR“临床疗效”［全字段：智能］OR“临床效果”［全字段：智能］OR“临床试验”［全字段：智能］OR“临床评价”［全字段：智能］OR“临床”［全字段：智能］#10（#9）OR（#8）OR（#7）OR（#6）OR（#5）OR（#4）#11（#10）AND（#3）。

1.2 文献选择标准 1）纳入标准：研究对象必须为雄性SD大鼠，必须是实验研究；实验研究有专门设立的对照组，而且提及RCT随机对照分组；有规范的疗效评价指标，如有效率等；有单独的黄芪注射液+脑缺血再灌注组；结局指标为以下之一者：神经功能评分，脑梗死体积和JNK3蛋白表达；许多相同的研究选择最近报道的或广泛的文献；疗效指标观察期限为24 h。2）排除标准：文献标准非中文、非英文文献；实验研究没有专门设立对照组，没有专门提及RCT随机对照分组；综述、个人辨证诊断经验、非动物实验、定性研究；疗效指标缺乏具体数据；未提及随机分组方法；非雄性SD大鼠，干预处理非黄芪注射液；疗效方法不一致。

1.3 文献统计学分析与质量评价 纳入研究的方法学质量评价使用国际公认的Jadad表进行严格评分，计分标准设定为0～4分，0～2分的实验视为低质量文献，3分以上为高质量文献。由2位文献评价员分别对每一篇符合纳入标准的文献采用具有统一标准的质量评价表格进行严格评价和实验资料提取，最终进行交叉核对，如果在交叉核对过程中遇到分歧，则讨论解决方案。

1.4 资料分析 使用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件对最终纳入研究的文献进行分析研究，并结合效应值。计数资料二分类数据采用优势比（OR）及其95%的可信区间（CI）。采用χ2检验进行异质性测定，如果研究之间存在统计学异质性，则使用随机效应模型进行荟萃分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入研究的一般信息 初步检索出110篇相关文献，通过进一步阅读题目、摘要及全文，最终11篇文献纳入本荟萃分析。结果发现本系统分析的文献质量评分较低，无一篇评分超过3分。结果见表1。

表1 纳入文献情况报告及Jadad评分

2.2 黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能评分的影响 11篇文献中，黄芪注射组173例，模型组 162 例。 异质性检验 χ2=94.4，df=10（P=0.89），对于同质性研究，固定效应模型用于荟萃分析，最终合并效应量的估计：OR=-1.60，95%CI为（-1.87，-1.33），Z=11.44，差异有统计学意义（P＜0.00001），结果见图 1。结果表明，黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能评分的影响优于模型组。

图1 黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠神经功能评分的影响

2.3 黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠脑梗死体积的影响 4项随机对照试验报告血清脑梗死体积的比较。其中，黄芪注射组42例，模型组42例。异质性检验 χ2=77.81， df=3（P＜0.00001），为同质性研究，使用固定效应模型进行Meta分析，合并检验分析结果为Z=17.17，合并后的OR值为-12.45，可信区间为（-13.87，-11.03）。二者之间的差异具有统计学意义（P＜0.00001），结果见图2。黄芪注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤大鼠梗死体积的影响优于模型组。

图2 黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠脑梗死体积的影响

2.4 黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠血清中JNK3蛋白表达的影响 3项研究报道了JNK3蛋白在血清中表达的比较，黄芪注射液组49例，模型组48例。 异质性检验 χ2=18.47，df=2（P＜0.00001），研究结果为高度同质性，实验结果采用固定效应模型进行系统评价，合并检验分析结果为Z=4.34，合并后的OR值为0.09，可信区间为（0.05，0.13），差异有统计学意义（P＜0.00001），结果见图3。结果显示黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠血清JNK3蛋白表达的影响优于模型组。

图3 黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠血清中JNK3蛋白表达的影响

3 讨 论

3.1 系统性评价的意义 循证医学研究是最近几年在国际上比较认可的临床医学领域的一种理论。系统性评价就是一种定量合成分析方法，在循证医学领域广泛应用，类似于多中心研究系统的重新评估。它对以前的独立研究结果进行统计合并和审查评估，并全面评估每项研究结果的矛盾或不一致，最后得出系统评价，这是一个定性和定量的新结论。该结论对指导后续研究具有积极意义，其结论的优势远远优于传统文献综述。

3.2 脑缺血再灌注损伤大鼠在黄芪注射液干预下的改善 黄芪注射液在临床心脑血管疾病中的应用日益广泛，但黄芪注射液最终的有效性有多少，目前并没有有效的系统性评价的研究。本研究全面收集黄芪注射液治疗脑缺血再灌注损伤大鼠的基础研究并进行系统分析，运用循证医学的原理，对符合标准的文献进行Meta分析，目的在于客观评价黄芪注射液治疗脑缺血再灌注损伤的疗效，提高临床研究水平。神经功能评分、脑梗死体积和JNK3蛋白表达不仅在神经细胞的分化、发育以及神经的生长和再生起着维持和促进作用，而且在神经细胞损伤修复过程中起着重要作用，并且具有重要的评价作用［12-16］。荟萃分析结果显示黄芪注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤后神经功能评分、脑梗死体积和JNK3蛋白表达有显著影响。这些指标可以评估脑缺血和再灌注后脑损伤的程度。因此，本研究可以在一定程度上揭示黄芪注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠的治疗作用。

3.3 对后续临床研究的意义 根据循证医学对文献质量评价的标准，本研究所包含的文献质量均不高。此外文献还存在偏倚。这项系统评价存在许多缺点，包括所包含的文献数量很少，可能会对结论产生偏见。因此，笔者必须采取严谨的科学态度，系统的采用循证医学研究方法，随机盲法收集实验数据，以获得最佳证据，期待高质量、标准化的RCT，以更好地评估黄芪注射液对改善大鼠脑缺血再灌注损伤的作用。