儿童临床试验伦理要素与受试者保护机制研究*

2019-02-25卢仲毅史文俊冉素娟

医学与哲学 2019年5期

张姝卢仲毅史文俊甘芹冉素娟

①重庆医科大学附属儿童医院科研处重庆 400013

②重庆市卫生健康委员会机关党委重庆 401147

③重庆医科大学公共卫生与管理学院重庆 400016

临床试验是生物医学研究中必须且风险较高的研究方法，国家卫生健康委员会2016年5月、2017年5月公布71种药物纳入鼓励研发申报儿童药品清单，以儿童为受试者的临床试验迎来巨大的机会。儿童并非成人的简单缩影，需开展研究促进儿童健康；同时儿童心智发育不成熟，不能充分表达自身的利益需求，行为能力欠缺，在临床试验过程中各种权利更易受到侵害[1]，且受到侵害后其生理、心理影响持续的时间更长，后果更严重。本研究用德尔菲法分析儿童临床试验伦理考量的特殊要素，探讨和构建儿童受试者保护特殊规则。

1 临床试验方案设计应充分体现受试者风险-受益评估与儿童的特殊保护

临床试验方案是描述背景、理论基础、目的、设计、方法和组织等内容的文件[2]，伦理委员会通过方案了解受试者保护措施，保护受试者的安全和权益[3]。因此，方案和基于方案的风险-受益评估是儿童受试者保护的基础。

首先，儿童受试者的风险-受益评估应基于方案，充分评估试验目的对儿童的个体预期受益或社会受益，重点关注最小风险和儿童的特殊风险。通常情况下，不大于最小风险是各国涉及儿童的临床试验伦理规范和国际指南的基本原则[4]，《美国联邦法规》中的45CFR46条款指出: 最小风险意味着预期的伤害或不适的概率和程度不比日常生活中所遇到的或是进行常规身体、心理检查或测试的更大。国内也有学者对儿童最小风险的具体干预措施进行了有益的探讨[5]。儿童参与大于最小风险的研究，则应考虑其风险不大于与疾病相当的医疗风险且有直接受益。

其次，方案评估要特别注意研究对象的不可替代性及风险、痛苦最小化设计：(1)年龄分层设计。从出生到青春期，儿童各器官由不稳定、不成熟向稳定、成熟的状态发展，药物体内代谢随成长急剧变化。应充分考虑不同年龄段生理、药理、毒理、心理的差异分段设计，遵循循序渐进原则，获得大龄组安全、有效性数据后开展低龄组研究。新生儿、3周岁前婴幼儿肾功能低下，肝功能不成熟，常规剂量易发生蓄积中毒，且低龄儿童起病急骤、病情变化快、临床表现不确切、患儿难以描述[6]、不能表达自身感受及参与研究意愿，除非该年龄段特有疾病与健康问题，不应纳入其作为受试者。(2)减少儿童参与研究的暴露和风险。第一，尽可能利用成人数据外推，强调最小样本量。第二，特别关注儿童获得当前环境下最佳治疗，严格限制安慰剂设计，只有无确切证据证明常规疗法有效性或有明确严重高发不良反应、试验干预手段是附加治疗，或试验目的是研究疾病进程且疾病进程不明确等情况下慎重考虑安慰剂对照。(3)遵循痛苦最小化原则。核磁共振、穿刺、多次抽血、X射线检查等常规操作可能会给儿童心理上带来不适，甚至可能影响儿童生长发育，应限制侵入性检测，减少操作次数或试验步骤，由经验丰富的儿科临床工作者实施以减少儿童的痛苦[7]。(4)慎重考虑启动儿童临床试验的时机。一般应经成人安全性和有效性大样本验证后启动，特别是高风险研究，应在充分利用成人数据基础上开展。尚无确切疗效诊治手段的研究，风险较低者可与成人同步开展，风险较高者应充分论证必要性经成人安全性、有效性验证后方可启动。

2 以儿童受试者家庭为依托的知情同意尚需尊重儿童异议

儿童在临床试验中的被动地位决定其知情同意与成人有显著差别，遵从知情同意书 “信息充分”和知情同意过程 “充分理解”的一般原则基础上[8]，必须重视到基于受试儿童家庭整体的知情同意包括监护人和受试儿童的知情同意，《赫尔辛基宣言》和我国《药物临床试验质量管理规范》中均有此要求；内容上包括知情同意书与知情同意过程。

首先，知情同意书设计应充分体现儿童临床试验特点，一是充分告知纳入儿童受试者的原因和数量、涉及的检查操作、可能增加儿童心理不适的诊疗过程、可能的远期生长发育影响等内容，让监护人充分了解研究的风险和受益。二是按年龄段分层设计。我国《民法总则》第十九条规定8周岁以上的未成年人为限制民事行为能力人，研究包含8周岁及以上儿童时，必须设计儿童版知情同意书，考虑当代儿童认知能力不断提升的背景，研究包含6岁～7岁学龄儿童时，最好设计该年龄段版本知情同意书。此外，儿童版的知情同意书语言表述要符合儿童理解能力，避免专业术语、用简短语句、问答形式、配以插图等。

其次，知情同意过程中，原则上知情同意书应由监护人父母双方签署；仅当有合法证明证实父母一方去世或无法确认身份、无民事行为能力等特殊情况下，可考虑单方签署；尊重不同意方的意见。8岁以上儿童须书面同意，低龄儿童可口头或书面同意，采用录音录像等多种记录方式。特别注意充分尊重低龄儿童拒绝参与的意见，避免以游乐园、玩具等诱使儿童参与研究；关注监护人的非理性情绪，甚至考虑监护人与受试儿童可能存在的利益冲突。另外，要特别注意核实、存档受试者与监护人关系的证明文件。

3 伦理委员会建设与审查程序必须考虑儿童临床试验的特殊性

从儿童特殊保护角度，伦理委员会除符合国家法定要求外，其组织和审查能力建设应有特殊考虑:(1)委员组成与专业背景：审查儿童临床试验项目的伦理委员应当特别考虑儿科临床、药学专家的参与。(2)审查形式与主审委员选择：鉴于儿童临床试验的风险，应采取会议审查形式以保证项目充分论证，多中心临床试验项目至少组长单位应采用会议审查形式；项目主审至少须有一名儿科临床医学背景专家，且会议审查时应有儿科学专业背景委员或儿科专业独立顾问到会。(3)“受试者与监护人利益冲突”评估的特殊审查程序：因儿童认知水平的局限性，社会赋予了监护人以儿童利益为出发点采取医疗决策的权利和责任[8]，应立足方案关注补偿和损害赔偿相关内容的描述，避免因监护人原因(如经济因素等)诱使或胁迫儿童参与研究；原则上不纳入智障儿童、社会福利机构儿童参与临床试验。

4 建立儿童受试者特别保护机制，完善伦理委员会运行与监管

儿童作为特殊人群一直广受关注，其生理特点和认知行为能力的特殊性使得儿童临床试验风险更高，实施过程更加复杂，各方利益冲突更为突出，亟待建立 “儿童受试者保护机制”。

临床试验是探索性质的研究，安全性的不确定是受试者不可避免的风险[9]，面对儿童的特殊性，应从保障儿童受试者安全和促进儿童疾病与健康研究出发，以国际准则、相关法规为指导建立全面、系统、可操作的儿童临床试验伦理审查规范，试验参与各方均应自觉保护儿童受试者，建立多方协作的受试儿童保护机制。第一，研究者是临床试验的实际操作者，伦理意识直接关系到受试儿童的安全，建立其与伦理委员会良好的沟通模式，共同保护受试者利益、保障临床试验安全[10]。第二，伦理委员会跟踪监督试验过程对受试者的保护作用甚至超过了初始审查本身[11]，发挥其独立评估与监督保护受试者的作用，加强主动监测，通过现场访视、实地访谈、研究远期影响的阶段性评估等切实保护儿童受试者安全。第三，监护人对项目的了解、儿童风险的警觉、风险与受益的认识等对儿童受试者保护至关重要，知情同意过程须强调受试儿童家庭的充分知情。第四，强化卫生行政主管部门的管理责任，明确主管部门及其监管责任与形式、加强伦理考评、项目飞行检查、引导敦促行业学会开展伦理研究、探索区域性伦理委员会组织及信息化管理平台、建立研究项目与研究者信用档案等。