从神经炎症发病机制探讨中医药治疗帕金森病的思路

刘 晶，杨元元，李喜情，何金明，王喜红，胡华*

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南长沙410007)

帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是中老年人常见的中枢神经系统变性疾病，其病理改变以黑质纹状体多巴胺(Dopamin, DA)能神经元丢失，胞质内发现嗜酸性包涵体一路易小体为显著特征[1]，临床表现以智能减退、行为情感异常、言语错乱等非运动症状为主。其发病率随着人口的老龄化而逐渐增加，给家庭和社会造成巨大的经济负担[2]。近年来大量研究发现，PD患者普遍存在神经炎症反应[3-4]，且众多研究证明中医药对神经炎症反应有一定的抑制作用，因此加强探究中西医发病机制相关性对PD神经炎症的治疗及改善PD患者的预后意义重大。

1 神经炎症与PD

目前，抑制神经炎症反应进而减缓PD进程已成为研究热点。神经炎症是指通过小胶质细胞、星形胶质细胞的激活和炎症细胞因子的高水平表达及活性氧族的释放，进而引起脑内炎症反应，继而加重多巴胺神经元变性，最终导致DA神经元进行性死亡[5]。神经炎症反应具有隐匿性和持续性，由于大脑内缺乏疼痛纤维，临床症状多不明显。小胶质细胞的增生激活、星形胶质细胞激活、血脑屏障破坏及外周T淋巴细胞浸润是PD神经炎症的主要特点[6]。在这些中枢及外周免疫机制的相互作用下，产生并释放大量促炎因子，炎症信号级联通路被不断放大并持续存在[7-8]，最终导致多巴胺能神经元进行性死亡。

2 神经炎症影响PD进程的发生机制

中枢神经系统被认为是一个免疫豁免器官，因为在脑内缺乏经典的表达,主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)的抗原呈递细胞，既没有淋巴管存在，同时又有血脑屏障阻碍外周免疫细胞进入。但越来越多的研究表明神经性炎症反应参与了PD血脑屏障的破坏及DA神经元变性损伤的病理变化过程。目前对于PD神经性炎症的发生机制尚不十分明确，但概括起来主要有下述几种观点。

2.1 小胶质细胞激活

1988年，Mc geer[9]在尸检PD患者的黑质标本中首次发现了大量活化的小胶质细胞，证明PD过程中确实存在神经炎症。此后学者开始大量研究以小胶质细胞激活为特征的神经炎症在PD中的作用[10]。小胶质细胞分M1、M2型，其中M1型小胶质细胞可产生并释放多种促炎因子，譬如肿瘤坏死因子-α、白介素6(IL-6)以及化学趋化因子配体等[11]，进而促进清除中枢神经系统的病原体如α-突触核蛋白等。α-突触核蛋白与M1型炎症反应关系密切，因其复合体可以与CD36、CD11b、TLR2、TLR4等相互作用，引起M1型炎症反应[12]。激活的小胶质细胞形态可发生变化，通过产生氧自由基、活性氧、氮化物、前列腺素或细胞因子等一系列产物引起脑内炎症反应[13]，继而导致黑质-纹状体多巴胺能通路变性、神经元死亡。

2.2 星型胶质细胞的增生与激活

星形胶质细胞在保持神经元生存的稳态机制中发挥着重要作用。在PD发生过程中，因DA释放减少，造成相应神经元接受的刺激减少，同时星形胶质细胞受到的刺激也显著减少，使得星形胶质细胞的神经营养功能下降，继而引发炎症反应[14]，使DA能神经元变性加剧。研究发现，TNF-α等炎症因子可能通过激活经典核转录因子(NF-κB)途径进一步引起脑内神经炎症反应，加重PD患者DA神经元变形坏死[15]。因此，星形胶质细胞的增生与激活也是PD黑质中的一个特征性病理损害。

2.3 免疫反应异常

日益增多的证据表明在PD血脑屏障的破坏及DA神经元损伤的病理变化过程中存在免疫反应异常。最新研究显示，在PD动物模型及PD患者尸检标本的黑质及纹状体内有细胞免疫浸润并伴随着CD25、TNF-α受体表达上调和IFN-γ受体表达的下调，证明在PD患者脑内确实存在着T细胞介导的细胞免疫应答[16]。相关研究还发现在PD患者外周血中自然杀伤细胞(Nature Killer Cell, NK)的比例明显增高，并且其增高水平与病情严重程度及病程密切相关[17]。但浸润性T细胞亚群在PD神经炎症中的具体作用及机制还需要进一步深入研究。

3 毒损脑络病机理论与PD神经炎症发病机制的关联

3.1 毒的含义

《灵枢·营卫生会》指出：“老者之气血虚，其肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，其营气衰少，而卫气内伐。”其根源就是痰浊瘀血等病理产物凝聚于脉道，使得脉道滞涩，进而阻碍荣养之气充盈脑窍。脏腑功能衰败、阴阳失和、气血津液运行受阻、痰浊瘀血内生是毒邪产生的关键病理基础，而脑为清窍，邪不可受。毒邪易袭经络又损气血，毒损脑络，髓之气血充养不足，髓不荣脑，脑主神机之功能失常，而发为颤证。PD过程中脑内存在高表达、高分泌及高蓄积的促炎因子及炎症介质，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β、IFN-γ、COX-2等都可以称为“毒”。当年龄以及其他致病因素同时作用时，被激活的神经元细胞产生大量炎症介质，进而使DA能神经元变性、坏死，导致PD的发生。

3.2 毒损脑络与PD神经炎症

毒既可为因又可为果，毒损脑络是PD神经炎症反应的病理基础，并贯穿PD神经炎症反应的始终，而毒损脑络的病理基础则是脑内高表达的促炎因子及炎症介质所引起的脑内神经炎症反应。从神经炎症的病理产物是促炎因子、炎症介质来看，可归属于中医学“毒邪”“痰浊瘀血”等范畴。大脑是炎症介导物的靶器官之一，炎症因子是引起脑内炎症的原因，又是炎症反应产生的标志性病理产物[18]，炎症因子即是毒。毒损脑络亦指PD时体内兴奋性氨基酸生成增多，氧化应激及活性氧自由基和活性氮自由基增加，加速黑质-纹状体多巴胺能通路功能破坏，促进PD的进展，从而更能验证“毒损脑络”理论与“肾虚髓衰、脑络瘀阻”本质上是一致的。络脉应包括气络和血络，气络与血络相伴而行，血络大致相当于西医微循环系统[19-20]。换言之，“毒损脑络”既指血络的瘀阻，又指气络功能虚损，从而论证“毒损脑络”是帕金森病的中医病机。

4 解毒通络、补脾益肾、调畅神机是抑制PD神经炎症发病机制的有效途径

根据毒邪易流窜形体、善行数变、易依附他邪的致病特点，治疗当以解毒通络、补脾益肾、调畅神机为法，乃可标本兼治，促进PD患者的康复。补脾益肾以充养气血使机体正气得以恢复，帮助清除炎症因子、炎症介质赖以产生和发展的痰浊瘀血等病理产物，进而控制毒邪产生的内环境，达到“正气存内，邪不可干”。通过解毒可抑制神经炎症因子的致病作用，使痰、浊、瘀等毒易于分解，难以胶着致病；解毒通络可减少脑内α-突触核蛋白沉积及细胞因子的释放，气血运行通畅，进而气、脉之道通利，使毒邪之出路畅通，使脑络之气血充盈，进而荣养脑髓[21]。调畅神机使得神志清明，神气充足，思维动作敏捷；若失于调畅则神机失用，反而加重PD疾病进展[22]。

5 思路

中医治疗帕金森病应从本虚标实着手治疗，培补肝肾、滋阴养血、健脾益气、调理气血阴阳以固本，化痰祛瘀、活血通络、熄风解痉以治标，通过检索PD相关中医药文献，不难发现益气、活血、补肾药使用频率较高[23]。中药治疗PD具有多靶点、多途径、多层次的药理优势，加之其毒副反应小和适用人群广，能够对神经炎症致病因子的多个靶点产生协同作用[24-25]，从宏观整体治疗PD神经炎症方面具有独特优势。现代药理研究表明，人参皂苷Rgl[26]可通过类雌激素样和类糖皮质激素样特性，抑制小胶质细胞的炎性反应；天麻的有效成分及其制剂[27]可通过影响兴奋性毒性、胶质细胞、免疫调节、氧化应激及细胞凋亡等因素起到DA能神经保护作用；姜黄素[28]可逆转儿茶酚胺的羟基化衍生物及细胞内高铁水平造成的活性氧簇产生增加，从而减轻氧化应激和高铁水平对DA能神经细胞造成的损伤。以上皆说明中药可以抑制或减缓PD神经炎症的进程。

6 结语

PD患者脑内存在神经炎症的级联反应，抑制炎症反应可保护黑质纹状体，进而避免DA能神经元变性坏死。中医从毒损脑络病机立论，以解毒通络、健脾补肾、调畅神机为治法，运用中药减缓或抑制PD神经炎症的发生和进展，从而延缓黑质-纹状体多巴胺能通路变性、神经元死亡，进而改善PD的症状，提高PD患者的生活质量。虽然中医药治疗PD的药物研究取得了一定的进展[29-30]，但是目前中药调控PD神经炎症反应的作用机制尚不完全明确，而且大多数中药调控PD神经炎症反应的研究仍停留在PD模型的研究水平上，缺少有效的临床疗效证据。随着今后对PD神经炎症机制研究的不断深入，将为研究中药抗神经炎症的机理提供有力的证据，进而寻求有效治疗PD神经炎症的新的中药作用靶点。