含富碘中药复方治疗Graves病临床疗效及安全性评价

洪勇涛，高天舒,2*

(1.辽宁中医药大学 第一临床学院，辽宁 沈阳 110847； 2.辽宁中医药大学附属医院 内分泌科，辽宁 沈阳 110032)

毒性弥漫性甲状腺肿(Graves Disease)，是甲状腺功能亢进症的最主要的原因，Graves病的发生与自身免疫、遗传、精神刺激等因素密切相关。临床上常以FT4、FT3升高，TSH降低，血清促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性作为Graves病的诊断依据。现代医学多采用抗甲状腺药物(ATD)抑制甲状腺激素的合成，快速控制高代谢症候群，但缺点在于容易复发、症状缓解率低，同时，甲亢本身可能出现肝损害等并发症，应用ATD可能使药物副作用加重。131I治疗及甲状腺次全切除术虽然也是常用治疗方式，但副作用如永久性甲减、甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤等发生率较高，从而使其应用受限。

Graves病甲亢属中医“瘿病”范畴，祖国医学运用富碘中药治疗瘿病的记载可以追溯至东晋时期医家葛洪的《肘后备急方》《千金翼方》《外台秘要》等记载用昆布、动物靥等药物治瘿；《外科正宗》创海藻玉壶汤、活血消瘿汤、十全流气汤等，《疡科大全》所载四海舒郁丸等，均是含碘中药的方剂，且疗效确切。因此，本文对于Graves病能否应用含富碘中药复方治疗，作如下临床疗效总结及安全性评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月-2018年3月于辽宁中医药大学附属医院内分泌科门诊就诊及住院且拒绝131I及手术治疗的Graves病患者33例。病程2～12个月。根据随机数字表法将病例分为两组，试验组18例，对照组15例。试验组男性2例，女性16例；年龄23～52岁。对照组男性3例，女性12例；年龄23～60岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会内分泌代谢分会编写的《中国甲状腺疾病诊治指南》中相关标准[1]。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中相关标准[2]，中医证型属阴虚火旺，痰气互结。

1.3 纳入标准

入选病例均符合西医诊断及中医证候条件；年龄在20～70岁者；知情并同意参加临床试验观察，定期配合随访观察者。

1.4 排除标准

妊娠或哺乳期妇女；合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等原发性疾病、精神病患者；甲亢危象；过敏体质或对多种药物过敏者。

1.5 治疗方法

对照组用甲巯咪唑片10～15 mg，1次/日，口服。甲功正常后予甲巯咪唑片5 mg，1次/日，口服。

试验组用含富碘中药复方治疗，药方为：夏枯草30 g，白花蛇舌草25 g，玄参15 g，生地15 g，百合15 g，鳖甲15 g，牡蛎30 g，浙贝15 g，瓜蒌20 g，穿山龙30 g，紫苏15 g，厚朴15 g，陈皮15 g，姜半夏10 g，海藻30 g，昆布25g等(药味及药量可根据患者症状随证加减)。文火水煎100 mL，每日1剂，日3服。两组连续服用3个疗程，4周为1疗程。根据病情可选择加用小剂量甲巯咪唑片5～10 mg，如不耐受，可选用甲巯咪唑软膏5 mg，1次/日，外涂甲状腺处。

1.6 观察指标及方法

1.6.1 实验室检查 治疗前及治疗2周时测定尿碘含量，治疗后的第4、8、12周测定血清FT4，FT3，TSH，TgAb，TPOAb，TRAb，丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶，谷氨酰转肽酶，碱性磷酸酶，总胆红素，白细胞计数，中性粒细胞计数。观察患者治疗后甲状腺功能、甲状腺自身抗体的变化及不良反应的发生情况。甲功及抗体参考区间如下：FT4(12～22 pmol/L)，FT3(3.1～6.8 pmol/L)，TSH(0.27～4.2 uIU/mL)，TgAb(≤115 IU/mL)，TPOAb(≤34 IU/mL)，TRAb(≤1.75 IU/L)。

1.6.2 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则》[2]中甲亢症状分级量化表对入选的患者进行中医证候积分，见表1。

表1 中医症状分级量化表

注：尼莫地平法计算，证候减分率=(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前总积分×100%。

1.7 疗效判定标准

根据《中药新药临床研究指导原则》[2]中相关标准拟定。治愈：患者治疗后临床症状及体征消失或基本消失，甲状腺激素水平等实验室检查指标正常，证候积分减少≥95%；显效：治疗后临床症状好转，体征减轻，甲状腺激素水平等实验室检查指标趋于正常，证候积分减少≥70%；有效：患者临床症状有所改善，体征有所减轻，甲状腺激素实验室检查指标水平有所改善，证候积分减少≥30%；无效：治疗后临床症状、体征、甲状腺激素实验室检查指标水平均无明显改善，证候积分减少<30%。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

比较两组患者治疗后临床疗效，试验组有效率94.4%，对照组有效率86.7%。见表2。

表2 两组患者临床疗效 [n(%)]

2.2 治疗前后中医证候积分比较

比较两组治疗前后中医证候积分，治疗后与治疗前相比有显著性降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别例数(n)治疗前治疗后试验组1823.36±4.596.98±5.13∗对照组1524.18±6.6410.23±3.83∗

注：组内治疗前后比较，*P<0.05。

2.3 治疗前后血清甲状腺功能的比较

治疗4周时，试验组血清FT4达标情况明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗8、12周后，血清FT4达标情况两组未见明显差异。结果见表4、表5。

表4 两组患者不同时间FT4达标情况比较 [n(%)]

表5 两组患者不同时间FT3达标情况比较 [n(%)]

2.4 治疗前后血清甲状腺抗体的比较

两组患者治疗前后TgAb、TPOAb的变化比较差异无统计学意义(P>0.05)。试验组治疗后与治疗前相比，TRAb明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。对照组TRAb的变化比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表6。

组别例数(n)时间TgAbTPOAbTRAb试验组18治疗前1 424.97±3 581.95784.49±2 009.508.46±5.48治疗后1 031.10±1 893.92706.96±1 163.833.61±4.20∗对照组15治疗前588.08±1 019.39699.51±1 193.086.61±2.98治疗后337.44±450.25216.10±206.9013.35±2.14

注：组间治疗后比较，*P<0.05。

2.5 不良反应发生情况

治疗后试验组肝损伤和粒细胞减少症的发生情况明显少于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果见表7。

表7 两组患者不良反应发生情况 [n(%)]

注：组间治疗后比较，*P=0.004<0.05，**P=0.005<0.05。

2.6 尿碘

两组患者治疗前尿碘中位数为50 μg/L。试验组治疗2周时尿碘中位数达到300 μg/L。结果见表8。

表8 两组患者治疗前后尿碘测定 (μg/L)

3 讨论

碘是甲状腺合成甲状腺激素的主要原料之一，在脱碘酶的作用下，既可以激活甲状腺激素，又可使之失活，使体内甲状腺激素维持在正常水平。碘缺乏病是由于缺碘而造成机体的一系列障碍的疾病。2001年世界卫生组织(WHO)、联合国儿童基金会(UNICEF)和国际防治碘缺乏病委员会(ICCIDD)推荐成人碘摄入量为150 μg/d。人体摄入的碘全部经肾脏排出，所以测定尿碘水平可以评估机体碘摄入量。从上述结果可以发现，GD患者均有碘营养不良的表现，那么，可以认为补充碘剂来纠正甲状腺毒症是甲亢治疗中的一个重要组成部分。以往因考虑到Wolff-Chaikoff效应之后发生的碘脱逸[3]，仅在治疗甲亢危象时使用碘，以抑制甲状腺激素的释放，但已有多项实验及临床研究证实给甲亢患者补充合适剂量的碘是安全有效的。杨帆等[4]对不同碘摄入量社区甲亢的五年流行病学随访研究表明，在轻度碘缺乏地区补碘后最终不会使甲亢的发病率增加，慢性碘过量也不会对临床甲亢的发病率产生影响。使用富碘中药对甲状腺功能亢进大鼠进行实验，证实富碘中药能够明显降低甲亢大鼠血清TT3、TT4水平[5-7]。国内外诸多临床研究也证实碘用于治疗甲亢是安全有效的，在对硫脲负作用的甲亢患者中，碘化钾对2/3的患者是有效的，40%的患者单用碘化钾可以缓解[8]。日本一项大样本的临床研究表明，无机碘38 mg/d联合甲巯咪唑片15 mg/d口服疗效优于单纯甲巯咪唑片30 mg/d口服，且不良反应的发生率显著低于单纯甲巯咪唑治疗[9]，该治疗方式也被美国甲状腺协会写进2016版甲亢指南[10]。因此含碘中药治疗碘缺乏甲亢的效果也应优于ATD，而不必“谈碘色变”，应找到合适的中药碘剂量。郑曲[11]用砷铈催化分光光度法测定海藻、昆布中的碘含量分别为0.829 mg/g、0.343 mg/g。相比日本研究的38 mg无机碘，中药方剂中海藻30 g/d、昆布25 g/d与之吻合，使用此剂量治疗GD应最为合适。

本方以滋阴降火、化痰散结为基本治则。方中百合、生地、玄参滋阴降火，浙贝、姜半夏、海藻、昆布化痰散结，牡蛎、鳖甲滋阴软坚，紫苏、厚朴、陈皮、穿山龙行气散结，瓜蒌、夏枯草、白花蛇舌草清热散结。本研究结果显示，无论从临床疗效还是甲功恢复情况来看，富碘中药复方相比单纯ATD治疗具有明显的优势。具有起效快、安全、疗效确切等特点，减轻西药剂量及副反应。经富碘中药补碘后，GD患者体内碘水平达过量状态，在治疗4周时症状及理化指标显著好转，疗程中未出现碘脱逸现象。富碘中药复方治疗Graves病安全有效，对TgAb、TPOAb无显著影响。含富碘中药复方能够明显降低TRAb，但停药后可能仍需小剂量ATD口服或外用治疗。不过，本研究存在样本量少、个别样本脱落等不足之处，还需在以后的临床研究中予以改进。

综上，富碘中药复方治疗Graves病能够缩短疗程，疗效明显，安全性好，值得临床推广应用。