食管癌围手术期预防性使用抗菌药物的现状及证据*

占美 ，徐珽，吴逢波，陈昭燕，胡杨

(四川大学华西医院1.药剂科；2.胸外科，成都 610041)

2015年国家卫生计生委对2004年发布的《抗菌药物临床应用指导原则》(卫医发〔2004〕285号)进行了修订，发布《抗菌药物临床应用指导原则》(2015版)(国卫办医发〔2015〕43号)。修订后的《抗菌药物临床应用指导原则》规定清洁-污染手术和污染手术的预防用药时间为 24 h，污染手术必要时延长至48 h。但围手术期预防性使用抗菌药物的疗程超过24 h的现象普遍存在，尤其是在高难度、高感染风险的科室或手术中更为常见。

1 围手术期抗菌药物使用相关指南分析

手术部位感染(surgical site infection，SSI)是患者住院期间中常见且花费高昂的医疗卫生相关性感染(health-care-associated infections，HAI)[1-2]，在中低收入国家，SSI发生率远高于发达国家[2]。预防SSI非常复杂，根据伤口类型使用抗菌药物是预防SSI的重要措施。对于大部分清洁-污染手术操作，采用抗菌药物预防是合理的做法。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)将SSI定义为：术后30 d内或90 d内(具体取决于实施的手术类型)发生于手术切口或其附近的手术操作相关感染[3]。SSI常局限于切口部位，但也可蔓延至深部的邻近结构。根据手术期间预期的微生物污染程度，可以将伤口分为清洁伤口、清洁-污染伤口、污染伤口或感染伤口[4]。现有指南多根据伤口类型，推荐抗菌药物的应用。2017年美国CDC发布手术部位感染的预防指南，其中对于清洁切口和清洁-污染切口手术，抗菌药物不应在手术结束后再继续使用，即使有引流管存在(1A)[1]。2016年世界卫生组织(WHO)发布《预防手术部位感染(SSI)的全球指南》，认为术后延长使用预防性抗菌药物不能降低SSI。我国为规范抗菌药物的临床应用，出台《抗菌药物临床应用指导原则》，规定清洁-污染手术和污染手术的预防用药时间亦为 24 h，污染手术必要时延长至48 h。美国、WHO及我国的指南，均不推荐食管癌术后长疗程预防性使用抗菌药物。过度延长用药时间并不能提高预防效果，且预防用药时间超过48 h，导致耐药菌感染机会增加。根据现有指南或指导原则，食管癌术后预防性使用抗菌药物的时间不应超过48 h。

2 食管癌围手术期抗菌药物的应用现状

在临床实际中，围手术期预防性使用抗菌药物疗程过长是普遍存在的问题[5-6]。尤其是在手术难度大，术后感染风险高的科室，预防使用抗菌药物疗程过长的现象更普遍，且干预效果不理想[7]。胸外科由于手术影响呼吸循环功能、创伤大、手术时间长等特点，成为医院感染高危科室。尤其是食管手术，术后感染风险较肺部手术更高[8]。由于食管的解剖学复杂，食管切除术是一项技术难度较高的操作，且术后并发症发生率较高。其中吻合口瘘和肺部并发症是食管癌术后常见的并发症，发生率分别为0～40%[9-11]和16%～67%[10，12-13]。食管手术患者的食管腔内含有大量细菌，如甲型链球菌、肠道杆菌、铜绿假单胞菌等，食管腔中所含大量细菌可能严重污染手术野，成为食管手术后感染重要的内源性细菌[14]。因此，食管癌术后超疗程预防性使用抗菌药物的现象普遍。

2006 年中华医学会外科学分会制定《围手术期预防使用抗菌药物指南》，医疗机构依据该指南制定相关措施，促进围手术期抗菌药物的合理使用。以我院胸外科为例，自该政策出台后，围手术期预防性使用抗菌药物的疗程明显缩短。病例对照研究共纳入2011年在我院胸外科进行手术的患者811例(食管癌328例)，按规范缩短预防性使用抗菌药物的疗程后，试验组和对照组预防性使用抗菌药物疗程分别为(3.6±2.4)和(6.1±3.1)d，术后切口感染率和肺部感染率均未见明显上升[15]。该研究提示：缩短围手术期预防性使用抗菌药物的疗程，不会导致术后肺部感染和切口感染率升高。《抗菌药物临床应用指导原则》(2015版)进一步缩短围手术期预防性使用抗菌药物的疗程；清洁-污染手术和污染手术的预防用药时间为 24 h。我院也出台一系列的管控措施，促进围手术期抗菌药物的合理使用。

术后肺部感染是食管癌术后的主要肺部并发症。怀疑患者术后发生肺部感染是医生术后延长抗菌药物使用疗程及升级使用抗菌药物的主要原因。但目前术后肺部感染的诊断最佳方案尚不明确且存在争议。术后肺部感染的诊断标准多借鉴医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)和呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的诊断标准。2018年《术后肺炎预防和控制专家共识》对于术后肺炎的诊断标准如下：① 至少行两次胸部X线检查(对无心、肺基础疾病，如呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、肺水肿、慢性阻塞性肺疾病或充血性心力衰竭等患者，可行一次胸部X线片检查)，并至少符合以下一项，如新出现或进行性发展且持续存在的肺部浸润阴影、实变、和空洞形成；②至少符合以下一项，如发热(体温>38 ℃)且无其他明确原因，外周血白细胞计数(WBC)>12 ×109·L-1或<4 ×109·L-1和年龄≥70 岁的老年人没有其他明确原因而出现神志改变；③ 至少符合以下两项，如新出现的脓痰或痰的性状发生变化，或呼吸道分泌物增多，或需要吸痰次数增多，新出现的咳嗽、呼吸困难或呼吸频率加快，或原有的咳嗽、呼吸困难或呼吸急促加重，肺部啰音或支气管呼吸音，气体交换情况恶化，氧需求量增加或需要机械通气支持[16]。但该诊断标准参照卫生部2012年制定的肺炎诊断标准。2015年欧洲胸外科学会(European Society of Thoracic Surgery，ESTS)关于术后肺炎的定义亦是参考美国CDC的肺炎诊断标准[17]。但患者术后出现发热，白细胞数量升高，胸部X线片异常等不能排除是手术等因素导致。若按此标准进行诊断，会导致部分未发生肺部感染的患者，被误诊为术后肺部感染，从而导致抗菌药物的用量增加。一项前瞻性队列研究，共纳入129例胸部X线片异常的外科重症监护病房(intensive care unit，ICU)的住院患者，肺部浸润的最常见原因是肺炎(30%)，其次是肺水肿(29%)、急性肺损伤(15%)以及肺不张(13%)[18]。因为缺乏术后肺部感染的诊断标准，导致文献报道的术后并发症发生率存在较大差异。如果仅仅根据临床标准进行诊断可能导致过度诊断以及抗菌药物的不合理使用，从而导致耐药菌的产生；但诊断标准太严格可能导致诊断不足、抗菌药物使用不及时或不足量，导致患者预后更差，甚至围手术期死亡。术后肺部感染诊断困难，是导致术后抗菌药物使用疗程过长的主要原因之一。

3 食管癌围手术期抗菌药物使用的证据分析

通过检索PubMed、Cochrane library、维普数据库、万方数据库、中国知网等数据库，发现目前关于食管癌围手术期抗菌药物使用的文献数量较少，缺乏高质量、大样本的前瞻性研究。因现有研究存在临床及方法学异质性，不宜合并分析，故本文对现有研究进行描述性分析。根据日本的回顾性研究显示[19]，日本食管癌术后预防性使用抗菌药物亦存在疗程过长的问题。该研究纳入1987—2002年就诊的3437例消化道肿瘤术后患者，试验组术前给予抗菌药物后，术后继续预防性使用抗菌药物2～5 d，对照组仅术后使用抗菌药物2～5 d。食管癌术后浅层或深部切口SSI发生率为17.2%，明显高于其他消化道肿瘤术后：胃癌(4.2%)，结肠癌(5.2%)以及肝胆胰腺肿瘤(4.9%)(P< 0.01)。食管癌术后的远处和器官的SSI发生率(8.4%)仅次于肝胆胰腺肿瘤术(14.7%)。术前给予抗菌药物可以降低切口感染的风险，但不大可能抑制器官/间隙SSI。该研究仅对比是否术前使用抗菌药物在预防SSI及远处感染发生率的疗效，未比较不同疗程的预防效果。

食管癌术后常见感染部位并非切口或胸腔，而是肺部感染。肺部感染通常在术后5 d内发生[20]，外科医生常常担心如果抗菌药物的疗程不能覆盖感染发生的高峰期，会导致术后感染风险增加。但根据2018年德国的一个回顾性研究，纳入食管切除术患者173例，延长组术前30 min给予美洛西林 4000 mg+甲硝唑500 mg，术后给予莫西沙星 400 mg，5 d，对照组仅术前30 min给予美洛西林 4000 mg+甲硝唑500 mg。研究结果显示延长预防性使用抗菌药物不能降低食管癌术后肺部感染的发生率，亦不能改善术后病死率[21]。美国的一个前瞻性研究纳入食管癌术后患者82例，术前给予头孢曲松 2 g和甲硝唑0.5 g，术后8和16 h，分别给予甲硝唑 0.5 g，术后感染的发生率为17%，研究认为该预防给药方案提供足够的预防效果[22]。

目前无高质量证据证明术后预防性使用抗菌药物时间延长能降低术后肺部感染的发生率，且预防性使用抗菌药物的疗程延长会增加耐药菌株的发生率。基于现有指南和文献，不推荐食管癌术后长疗程预防性使用抗菌药物。术后感染的预防需要多管齐下，不应过度依赖抗菌药物的使用。仅仅根据伤口类型，预测SSI整体风险可能欠佳。在预测SSI感染风险方面，其他因素可能与伤口分类同等重要，如手术操作、手术时间和患者的健康状况。

近年来，肿瘤治疗日新月异，不仅改变肿瘤内科治疗的格局，亦给外科治疗带来新的挑战。对早期食管癌患者而言，手术切除是标准的治疗方法，但仅30%～40%食管癌患者在就诊时为潜在可手术切除疾病，单纯手术治疗已经引起争议[23-24]。越来愈多的研究显示术前行同步放化疗较单纯手术可改善患者生存[25]。但根据CALGB 9781试验，术前行氟尿嘧啶+顺铂化疗+放疗，术前行新辅助化放疗组中≥3度的白细胞降低发生率为36%，≥3度的感染发生率为35%[25]。在中性粒细胞减少患者中，因为中性粒细胞介导的炎症反应微弱，体温升高可能是最早且唯一的感染体征。且放化疗影响伤口愈合，增加感染风险[26-27]。对于术前行新辅助放化疗的患者，如何降低感染风险，目前无相关研究。

食管切除术是一种并发症发生率较高的复杂手术。新辅助放化疗可能影响患者的免疫功能，增加吻合口瘘的发生风险[25，28]。实际工作中，临床医生考虑的重点是食管手术是高风险手术，可引起多系统感染，一旦发生感染将危及患者生命。食管手术后有多种因素可导致患者体温波动较大，白细胞或中性粒细胞升高，这些尽管不是感染的特异指征，但不能排除感染的可能性，加上医患关系紧张，导致医生在停药时顾虑重重，无法做到及时停药。超疗程预防性使用抗菌药物的现象普遍存在，即使在美国，能在手术后24 h内停用抗菌药物治疗的患者只有40.7%[29]。合理预防性使用抗菌药物能预防SSI，可以防止相关的并发症和死亡，减少医疗保健的持续时间和费用。目前无高质量、大样本的随机对照试验评价延长预防性使用抗菌药物能否降低食管癌术后感染的发生率。但有前瞻性研究证明，在非食管癌手术中，相比单剂给药或仅在手术期间预防性使用抗菌药物，持续1～4 d的预防给予抗菌药物并未降低SSI的发生率[30-32]。

4 结束语

促进食管癌术后抗菌药物合理使用的难点在于制定术后肺部感染的诊断标准。借鉴内科的肺部感染诊断标准，不排除术后应激改变，完全照搬肺炎的诊断标准将导致术后肺部感染率偏高，而从增加抗菌药物的使用。此外，部分外科医生认为术后延长抗菌药物的用药疗程，可以降低肺部感染的发生率。这也是导致围手术期抗菌药物使用疗程过长的原因之一。应积极开展临床研究，为食管癌围手术期抗菌药物的合理使用提供高质量的证据，指导临床合理用药。虽然围手术期预防性使用抗菌药物疗程过长是普遍存在的问题，但有研究显示在规范围手术期抗菌药物使用，缩短预防性使用抗菌药物的疗程后，并未带来负面影响。规范围手术期抗菌药物的合理使用需要多管齐下，例如术后肺部感染诊断困难，制定相关的诊断标准。开展高质量的临床研究验证，对于食管癌手术这种高难度、高风险的手术，术后延长抗菌药物的疗程能否降低术后感染等并发症的发生率。辅以开展合理用药管控工作，促进围手术期抗菌药物的合理使用。