胃轻瘫的内镜治疗

陈琳，吕宾

【概述】

胃轻瘫是在无机械梗阻的情况下出现胃排空延迟的综合征，主要表现为恶心、呕吐、早饱、餐后饱胀、腹胀和上腹部疼痛等不适。一项小型研究显示[1]，男性和女性的胃轻瘫患病率分别为9.6/10万和37.8/10万，虽然发病率不高，但近年来呈上升趋势。胃轻瘫的病理生理较为复杂，致病机制尚不清楚，现有研究提示可能与胃底容受性舒张功能障碍、胃节律紊乱、胃窦动力低下、十二指肠协调性失调和幽门痉挛等相关。引起胃轻瘫的病因众多，但特发性、糖尿病或术后是其主要原因。闪烁扫描或称核素扫描(gastric emptying scintigraphy，GES)是目前诊断胃轻瘫的金标准，餐后2 h胃内食物残留>60%或4 h胃内食物残留>10%即可诊断为胃排空延迟[2]。药物对胃轻瘫症状和排空功能的改善有一定效果，但不良反应较多；外科手术属创伤性，疗效不确定，且容易导致一系列的术后并发症及后续手术。近年来，内镜治疗方式日益涌现，相对于药物具有更好的治疗效果，同时有助于大部分患者免于手术。本文就胃轻瘫的内镜下治疗作一综述。

【胃轻瘫的治疗】

目前胃轻瘫的治疗主要包括病因治疗、胃休息疗法、肠内营养、药物、外科手术等。糖尿病患者应优先控制血糖，胃轻瘫症状严重者建议禁食或少量饮食。甲氧氯普胺、多潘立酮、红霉素等促动力药可以改善胃轻瘫症状并加速胃排空，但不良反应较多，不宜长久使用。少数经药物治疗失败的顽固性胃轻瘫患者被转入外科治疗，但侵入性较大且不能排除必要时的后续手术。

由于药物和外科手术的局限性，内镜治疗越来越多被关注、研究和应用。内镜下治疗大致可分为针对幽门的干预疗法和非针对幽门的干预疗法。幽门痉挛一直被认为是部分胃轻瘫患者的潜在致病机制。1986年，Mearin等[3]使用常规测压方法对24例糖尿病性胃轻瘫患者进行餐后幽门运动功能的评价，其中半数以上出现了幽门痉挛。但能可靠地指导幽门功能评价的方法较少。目前，内镜功能性腔内成像探针(EndoFLIP)技术可用于评估幽门功能。该装置通过同时测量腔内压力和腔内横截面积，从而计算幽门顺应性。虽然这项技术在胃轻瘫幽门功能评估中的适用性缺乏大样本的临床数据证实，但其正被积极地作为幽门干预疗法的预测指标。同时有部分研究表明幽门干预对幽门动力学改变的胃轻瘫患者可能更有益处。因此，以减少幽门痉挛或破坏幽门括约肌完整性为目的的方法为难治性胃轻瘫患者的治疗带来了新的方向。

1 针对幽门的干预疗法

(1)幽门内注射肉毒杆菌

第一个得到广泛应用的内镜下幽门干预疗法是内镜下幽门内注射肉毒杆菌毒素(IPBI)。肉毒杆菌毒素是一种神经毒性蛋白，与突触前胆碱能受体结合，抑制乙酰胆碱释放，导致平滑肌松弛。通常在内镜下以放射状的形式在幽门或离幽门2 cm范围内注射，总剂量为100～200个单位。1998年首次应用幽门内注射肉毒毒素治疗顽固性胃轻瘫。随后出现了大量开放标签和回顾性研究都显示内镜下IPBI后症状和胃排空均有所改善。虽然有数据表明注射肉毒杆菌毒素可以减轻特发性胃轻瘫和糖尿病胃轻瘫的症状并加速胃排空，但两项独立、双盲、随机对照研究显示，幽门内注射肉毒毒素后与安慰剂相比，肉毒杆菌毒素在改善症状或胃排空率方面并不优于安慰剂[4-5]。

开放标签和随机对照研究之间的差异可能与注射毒素的剂量和选择的患者群体有关。在Coleski等[6]对179名患者进行的回顾性、单中心、开放性研究报告中，51.4%的患者在幽门内注射肉毒毒素1至4个月后出现胃瘫症状减轻，与100个单位剂量相比，200个单位的肉毒毒素、女性、年龄<50岁，非糖尿病非术后胃轻瘫的疗效更为显著。因此，对女性、年龄<50岁，非糖尿病非术后的胃轻瘫患者可适当增加剂量。此外，大部分患者需要重复多次注射。目前，肉毒杆菌毒素的使用仍然有很大的争议。美国胃肠病协会(AGA)在其最新的指南中并不推荐使用肉毒杆菌注射液治疗胃轻瘫[7]。由于现有研究的样本量小且数据相互矛盾，在得出明确有效的治疗方法之前，需在未来进行更大规模的随机试验，并对疑似幽门痉挛患者的临床疗效开展进一步的研究。综上所述，肉毒杆菌注射的短期疗效尚可，但作用时间短、需要反复注射，长期疗效不佳。

(2)经幽门支架置入术

2013年Clarke等[8]假设经幽门支架置入术可能在怀疑有幽门功能障碍的难治性胃轻瘫患者中发挥潜在的治疗作用。他们在内镜下对3名顽固性胃轻瘫患者放置双层全覆盖Niti-S自膨式金属支架，支架近端位于胃窦，远端位于十二指肠乳头近端。三例分别为23岁女性糖尿病性胃轻瘫、15岁有慢性恶心呕吐，胃排空明显异常的男童和45岁男性特发性胃轻瘫，分别随访115 d、122 d和174 d，3例患者的胃排空和症状较前均有明显改善。2015年Khashab等[9]对接受幽门支架放置的30例难治性患者(16例特发性，8例糖尿病，6例术后)进行了回顾性分析，75%患者的胃排空和胃轻瘫症状得到改善，以恶心和呕吐为主要症状的患者的临床成功率高于以疼痛为主者(79%vs21%，P=0.12)。

经幽门支架置入术的主要并发症是支架移位导致症状复发，这使得支架置入术成为一种不理想的永久性治疗方法。缝合支架与内镜夹子固定支架相比，移位较少，但没有对支架的长期耐用性进行明确有效的评估[9]。因此，未来的研究需要真正确定经幽门支架置入和固定的长期耐久性和实用性，在此之前，经幽门支架置入术仍将是内镜医师治疗顽固性胃轻瘫患者的一个有限选择，但其可作为一种治疗试验来确定可能从更有效的幽门定向治疗中受益的胃轻瘫患者。

(3)经口内镜下幽门肌切开术(G-POEM)

近年来不断有采用经口内镜下幽门肌切开术(Peroral endoscopic pyloromyotomy，G-POEM)治疗胃轻瘫的报道。G-POEM在技术上类似于黏膜下剥离和肌切开术(POEM)治疗贲门失弛缓症。首先需在黏膜下注射形成黏膜下垫，然后在胃大弯距幽门5 cm处作黏膜切口，建立黏膜下隧道，最后在离幽门近端2～3 cm至十二指肠球部1 cm处进行全层肌切开术。由于G-POEM的新颖性，目前仍缺乏标准化的技术，幽门肌切开术的范围和深度主要取决于内镜医师的水平和在黏膜下隧道中识别幽门环的情况。迄今报告的G-POEM技术成功率为100%，手术时间在1～2 h之间，患者通常在术后1～2 d出院。

2013年，Khashab等[10]报道人类首次成功应用黏膜下隧道治疗难治性胃轻瘫。Kahaleh等[11]的多中心研究显示，G-POEM手术前后的胃轻瘫症状评分指数(GCSI)由3.3分降至0.8分(P<0.001)，平均胃排空时间由222.4 min改善至143.16 min(P<0.001)。Jérémie Jacques等[12]对20例难治性胃轻瘫患者进行了为期3个月的随访。与治疗前相比，G-POEM术后3个月时显著改善了胃轻瘫症状(GCSI 1.3vs. 3.5；P<0.001)、生活质量以及胃排空功能(T1/2：100vs. 345 min，P<0.001；2 h食物残留率%：56.0%vs. 81.5%，P<0.001; 4 h食物残留率%：15.0%vs. 57.5%，P=0.003)。在Mekaroonkamol等[13]的回顾性研究中，治疗前GCSI评分为3.5±0.6，而G-POEM术后1个月、6个月、12个月的GCSI评分分别为1.8±1.0(P<0.005)、1.9±1.2(P<0.005)、2.6±1.5(P<0.026)；GPOEM术后1个月、6个月、12个月时分别有77.8%、76.5%、70%患者的SF36量表(健康调查简表)评分较基线显著升高。因此，该研究同样表明了GPOEM可以显著改善症状，提高生活质量。近几年的六项小型回顾性研究(见表1)均表明，G-POEM治疗重度难治性胃轻瘫的疗效良好。Gonzalez等[14]对29例胃轻瘫患者进行的回顾性分析显示，在单因素分析中，糖尿病和女性因素与失败风险显著相关，同时，特发性和术后等病因是成功的预测因素，然而在多因素分析中并未得到证实，可能是因为每组样本不足。在Khashab 等[15]的多中心研究中有4例患者包括糖尿病2例，术后1例，特发性病因1例均对G-POEM无反应。Mekaroonkamol等人[16]的研究也认为G-POEM治疗胃轻瘫的疗效与病因无关，但适用于恶心/呕吐为主、病程较短的患者，临床改善与病程明显相关，病程越长效果越差。另外，Joshua P等[17]将G-POEM与腹腔镜幽门成形术对比发现G-POEM治疗后的患者具有较短的手术和住院时间以及较少的失血量和并发症，并且预后较后者好。

因此，G-POEM是治疗难治性胃轻瘫的一种安全有效的方法。但到目前为止，大多数研究都是回顾性的，需要前瞻性、随机对照研究来进一步证实。此外，适当的胃瘫分型和病人的选择是必要的，以保证最大限度地展示其可能提供的益处。

注：GES：胃排空闪烁扫描

2 非针对幽门的干预疗法

(1)胃电刺激器(gastric electrical stimulation，GES)

2000年，胃电刺激器被FDA批准为糖尿病或特发性难治性胃轻瘫患者的一种人道主义设备豁免。通常是在腹腔镜下将电极放置于胃窦部肌层, 与腹壁囊袋中的神经刺激器相连。Maranki[20]、Musunuru[21]等都证实了GES对以恶心和呕吐为主要症状的糖尿病性胃轻瘫患者的疗效较好。另外ACG的指南建议[7]，对于难治性症状，尤其是恶心和呕吐的患者，GES可考虑用于同情治疗。该指南还指出，糖尿病性胃轻瘫患者的症状严重程度和胃排空均有改善，但特发性或术后胃轻瘫患者的症状和胃排空功能没有改善。

同时在一项单中心的151名患者平均长达1.4年的随访中，GES改善了75%患者的症状，其中43%患者至少有中度改善。糖尿病患者的反应优于非糖尿病患者，且表现为恶心、食欲不振和早饱的患者反应较好[22]。虽然该方法创伤小，但GES的并发症发生率为5%～14%，主要与脉冲发生器部位感染或铅中毒有关，且这些并发症往往需要外科再干预治疗。另外，电池更换和重新放置也是其一大局限性。

虽然目前GES必须在腹腔镜下放置，但关于暂时性和永久性GES的内镜技术正在开发中。内镜下临时放置GES可能提供一种微创手段，以确定最有可能从更持久的外科GES植入中获益的患者。Deb等[23-24]研制了一种新型无线供电的微型胃电刺激器，并在猪模型上进行了测试。该装置目前缺乏临床数据，但它为临床治疗模式提供了一个重要的原型，可能在未来转化为较少侵入性的内镜选择。

(2)胃肠造瘘管放置

胃肠造瘘管(G管或J管)可用于胃肠内营养，并通过胃肠减压防止频繁呕吐发作，改善患者的生活质量。Lim Amanda H等[25]的十年随访证明了直接经皮内镜下空肠造瘘术(DPEJ)的临床效果，虽然这项研究包括多种指征的DPEJ放置，但胃瘫占相当大的比例(n=30，36%)。该研究显示95%的患者体重增加[平均值为(7.9±4.2) kg]以及白蛋白和血红蛋白增加，实现了充分的肠内营养。对于因胃轻瘫而引起误吸的患者，在DPEJ置入后，无人因误吸而再次入院，尽管23%的患者存在持续的反流。在8%的患者中，营养支持后基础疾病有显著改善，并成功移除PEJ，恢复口服摄入。但PEJ的置入或移除可导致不同程度的并发症如肠穿孔、气腹、出血、慢性肠外瘘、造瘘部位感染等，因此患者和医生应该意识到其所涉及的风险。

【展望】

目前胃轻瘫的新兴内镜治疗不断涌现，但疗效可能取决于对病理生理的更深理解和对患者致病机制的分类。确定各种内镜治疗方法的最佳适应症，特别是对幽门干预疗法的选择仍然是一个巨大的挑战。如果我们能够可靠地识别幽门痉挛将会改变当前的治疗格局。如果我们能在未来解决这些问题，那将会从最大限度上发挥患者可能获得的有益疗效。未来的研究不仅应集中在以前瞻性、随机、对照的方式评估内镜治疗的临床疗效上，还应该尝试对幽门功能进行明确评估，并对潜在的胃神经肌肉功能障碍疾病进行较为彻底的分类。