六君子汤辅助TP方案治疗晚期食管癌的价值及其对TGF-β1/Smad信号通路的影响

李云霞,费香勇

食管癌是肿瘤科常见的一种消化道恶性肿瘤，具有较高的发病率及死亡率[1]。据相关研究显示国内食管癌的发病率及死亡率居各类恶性肿瘤的第4位，对患者的身心健康及生命安全产生严重威胁[2]。该疾病发病早期临床症状不明显，大部分患者确诊后疾病已进展至中晚期，因此对于该疾病患者及早发现及早治疗对改善预后具有重要意义。目前化疗是治疗晚期食管癌的常用方式之一，通过化学药物杀灭体内肿瘤细胞，以达到改善患者预后的目的，然而化疗治疗同的是也会产生一系列的毒副反应，造成治疗中断，严重影响临床治疗效果[3]。六君子汤是现阶段临床常用的一种减毒汤剂，并在临床获得了满意的效果，如胃癌、非小细胞肺癌[4]等。同时，TGF-β1/Smad信号通路在恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用，可影响肿瘤细胞的增殖及分泌[5]。因此，本次研究对晚期食管癌患者实施化疗的同时加用六君子汤，探讨六君子汤辅助TP方案治疗晚期食管癌的价值及其对TGF-β1/Smad信号通路的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取江苏省淮安市肿瘤医院肿瘤科2017年3月至2018年3月收治的94例晚期食管癌患者纳入研究，以随机数表法分为观察组与对照组，各47例。其中，观察组男25例，女22例；年龄44～64岁，平均(54.73±8.15)岁；体重52～72 kg，平均(62.73±8.26)kg；卡氏评分72～80分，平均(76.24±3.46)分；发病部位：食管中段27例，食管上段20例；病理组织类型：鳞癌21例，腺癌19例，其他7例。对照组男24例，女23例；年龄44～64岁，平均(54.50±8.33)岁；体重52～72 kg，平均(62.62±8.30)kg；卡氏评分72～80分，平均(76.30±3.33)分；发病部位：食管中段26例，食管上段21例；病理组织类型：鳞癌22例，腺癌20例，其他5例。两组基础资料性别、年龄、体重、发病部位对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究获我院医学伦理委员会批准后实施(批号：2016 4号)。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①经超声[6]及病理学检查确诊为食管癌，且临床分期均为Ⅳ期。②年龄在18～65岁。③符合中医食管癌脾虚气滞症[7]，主症：吞咽不畅，胸膈脾满，不思饮食，恶心呕吐；次症：面色枯黄，神疲乏力，大便干稀不调；舌脉：舌淡红，苔薄白，脉沉细。④为患者及家属详细讲解本次研究目的、方法后，患者同意参与，并签署知情同意书。

(2)排除标准：①已知对本次研究用药过敏者；②严重心脑血管疾病患者；③入院前存在严重感染或免疫疾病；④预计生存时间<3个月。

1.3 方法

(1)对照组：实施TP方案治疗，即多西他赛(生产批号：20090923，生产单位：湘北威尔曼制药股份有限公司)+顺铂(生产批号：20100930，生产单位：山东凤凰制药股份有限公司)，21 d为1周期，连续治疗3个周期。

(2)观察组：在对照组基础上加用六君子汤治疗，汤方组成：白术、砂仁、香附、姜半夏、灸甘草、焦三仙各10 g，太子参、云芩、山药、鸡内金各15 g，黄芪20 g，大枣10枚；煎煮方式：药物浸泡15 min后取出，添加1 500 mL清水煎煮，待药汁浓缩至600 mL去渣取汁，药物煎煮由我院中药室统一煎煮，早晚温服，1剂/d，21 d为1周期，连续用药3个周期。

1.4 观察指标

(1)对比两组治疗后临床疗效，两组患者均在治疗后3个月进行评估，参照《食管癌和胃癌治疗指南》[8]评估。完全缓解(CR)：治疗后所有靶病灶消失，无新病灶出现，维持4周及以上；部分缓解(PR)：治疗后靶病灶最大径之和减少≥30%，并维持4周及以上；稳定(SD)：治疗结束后靶病灶最大径之和缩小但未达到PR或增大但未达到PD；疾病进展(PD)：治疗结束后靶病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。有效率=(CR+PR)/n×100%，疾病控制率=(CR+PR+ SD)/n×100%。

(2)对比两组化疗期间毒副反应程度，记录两组患者化疗期间毒副反应情况，并参照WHO化疗反应分级进行评估[9]。①恶心呕吐：0度，无恶心呕吐；Ⅰ度，24 h内患者出现呕吐症状1～2次，食欲下降，呕吐间隔时间≥5 min；Ⅱ度，24 h内出现出现呕吐症状症状3～5次，进食减少、体重轻微降低，呕吐间隔时间≥5 min；Ⅲ度，24 h内患者出现呕吐症状症状6次以上，需给予治疗，呕吐间隔时间≥5 min；Ⅳ度，危及生命，需紧急处理。②脱发：0度，无脱发；Ⅰ度，轻度脱发；Ⅱ度，中度或斑状脱发；Ⅲ度，头发完全脱落，能够再生；Ⅳ度，头发完全脱落，无法再生。③白细胞计数水平：0度，白细胞计数≥4.0×109/L；Ⅰ度，3.0×109/L≤白细胞计数<4.0×109/L；Ⅱ度，2.0×109/L≤白细胞计数<3.0×109/L；Ⅲ度，1.0×109/L≤白细胞计数<2.0×109/L；Ⅳ度，白细胞计数≤1.0×109/L。④血红蛋白：0度，血红蛋白≥110 g/L；Ⅰ度，95 g/L<血红蛋白≤109 g/L；Ⅱ度，80 g/L<血红蛋白≤94 g/L；Ⅲ度，65 g/L<血红蛋白≤79 g/L；Ⅳ度，血红蛋白<65 g/L。

(3)对比两组治疗前后免疫功能指标，分别在两组患者入院及治疗后3个月抽取清晨空腹静脉血，离心后检测免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)水平，检测仪器为Erba XL-300型全自动生化分析仪(德国)，检测方法为酶速率法，试剂盒由深圳匹基公司生产，检测过程严格遵照试剂盒操作说明书操作。

(4)对比两组治疗前后TGF-β1/Smad信号通路相关受体水平。标本采集：治疗前及治疗后3个月采集静脉血，常规分离血清，过滤除菌后-80 ℃下保存，采取Westem blot法检测转化生长因子β1型Ⅰ型受体(TGFβ1RⅠ)、转化生长因子β1型Ⅱ型受体(TGFβ1RⅡ)、胰腺癌缺失因子4(Smad4)、胰腺癌缺失因子7(Smad7)蛋白水平，试剂均购自武汉博士德。具体操作参考相关报道[10]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效对比

观察组治疗后临床有效率为72.34%，疾病控制率为93.62%，显著高于对照组的51.06%、74.47%，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗后临床疗效对比 [n(%)]

2.2 两组化疗期间毒副反应程度对比

观察组化疗期间恶心呕吐严重程度及白细胞计数下降程度与对照组对比较轻，差异有统计学意义(P<0.05)；两组脱发严重程度及血红蛋白减少程度对比差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.3 两组治疗前后免疫功能指标对比

治疗前，观察组IgA、IgG、IgM水平分别为(2.43±0.66)g/L、(18.74±3.42)g/L、(1.71±0.52)g/L，与对照组的(2.40±0.61)g/L、(18.70±3.31)g/L、(1.73±0.53)g/L对比，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组IgA、IgG、IgM水平分别为(3.84±1.73)g/L、(23.71±5.49)g/L、(2.47±1.04)g/L，显著高于对照组治疗后(3.17±1.24)g/L、(20.27±4.70)g/L、(2.04±0.84)g/L，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后IgA、IgG、IgM水平分别为均显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05),见图1。

表2 两组化疗期间毒副反应程度对比 (n)

图1 两组治疗前后IgA、IgG、IgM水平变化 注： *P<0.05

2.4 两组治疗前后TGF-β1/Smad信号通路相关因子表达

治疗前，两组TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ、Smad4及Smad7差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ、Smad4显著低于对照组，Smad7显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后TGF-β1/Smad信号通路相关因子表达

注：与治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

食管癌是临床常见的一种恶性肿瘤疾病，在祖国医学中并无这一病名，而是依据其临床症状归属于“噎膈病”范畴[11]。认为其病因病机为气、痰、淤互结，阻隔食道、胃脘所致，其病位在食道，与脾肾相关。本病为本虚标实之症，特点为脾虚气滞，治疗早期应以开郁理气、滋阴润燥为主，晚期当以补脾益肾、滋阴养血为主，而六君子汤是常用于脾虚气滞症食管癌患的减毒汤剂，具有疏肝解郁、健脾和胃的功效。因此，本次研究实施化疗治疗脾虚气滞症晚期食管癌的同时加用六君子汤，并观察其临床治疗效果，为晚期食管癌的治疗提供帮助。

本次研究结果显示，观察组治疗后临床有效率(72.34%)、疾病控制率(93.62%)显著高于对照组(51.06%、74.47%)，表明对晚期食管癌患者实施TP方案的同时加用六君子汤可提高临床治疗效果。化疗是治疗食管癌的常用方案，通过化学药物杀灭肿瘤细胞，达到缓解患者临床症状，改善预后的目的，临床效果满意，国内外已有较多研究报道[12-15]。本次研究中观察组加用六君子汤，方中白术可治疗腹胀腹泻，具有健脾益气的作用；砂仁可治脾胃虚寒、呕吐泄泻；香附可疏肝解郁、理气宽中；姜半夏可治呕吐反胃；灸甘草、山药、大枣补脾和胃；焦三仙消积化滞；太子参、云芩具有益气健脾的作用；黄芪补气固表、托毒排脓；诸药合用共奏疏肝解郁、健脾和胃、补中益气的功效，故临床疗效更加满意。目前国内尚无六君子汤辅助化疗治疗食管癌的报道，但李德辉等[16]在六君子汤辅助化疗治疗恶性肿瘤的研究中指出，在常规治疗的基础上加用六君子能够提高近期临床疗效，与本次研究结果存在相似之处。

观察组化疗期间恶心呕吐严重程度及白细胞计数下降程度轻于对照组，表明化疗期间加用六君子汤可缓解患者毒副反应。观察组加用六君子汤，能够发挥益气补中与健脾和胃的作用，有利于保护胃黏膜，促进患者胃排空，抑制小肠蠕动，因此患者化疗期恶心呕吐症状得到缓解[17]。同时观察组治疗后IgA、IgG、IgM水平显著高于治疗前及对照组治疗后，表明六君子汤可调节患者免疫。可能与方中中药具有调节免疫的作用有关，如白术[18]、太子参[19-20]、黄芪[21-22]等，更有利于化疗毒副反应的缓解。

目前有众多研究显示TGF-β1参与肿瘤的发生、发展，其直接影响细胞增殖、分化等一系列改变[23]，而TGF-β1异构体基本在所有的细胞内均存在，我国一项研究显示TGF-β1/Smad7信号通路参与哈萨克族人群食管鳞癌上皮间质转化，表现为TGF-β1高表达，抑制Smad7表达，从而实现上皮间质转化过程。本次研究显示，治疗后观察组TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ、Smad4显著低于对照组，Smad7显著高于对照组，提示观察组在联合使用六君子汤后TGF-β1/Smad7信号通路相关受体蛋白表达改善更为显著，考虑六君子汤可能通过参与调控TGF-β1/Smad7信号通路发挥对食管癌的治疗作用。

综上，TP方案治疗晚期食管癌的同时加用六君子汤能够提高临床治疗效果及患者生活质量，还能降低化疗带来的毒副反应、调节患者免疫，其机制可能与调控TGF-β1/Smad7信号通路有关。另外本次研究仍存在不足，缺乏治疗后的长期随访，且纳入样本量较少，因此仍期待后期扩大样本量、延长随访时间，探讨六君子汤辅助TP方案治疗晚期食管癌的长期疗效，为临床提供更详细、可信的依据。