耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染治疗策略

宋羽希，李福祥

耐碳青霉烯肠杆菌(CRE）被美国疾病预防和控制中心(CDC)视为全球健康的紧急威胁。目前用于治疗CRE的抗生素有限，多粘菌素、替加环素、磷霉素和氨基糖苷类是治疗CRE感染的重要药物，然而其临床效用受到药物动力学和副作用的限制。碳青霉烯类药物在CRE感染的治疗中也发挥着重要作用，尤其是最低抑菌浓度（MIC）较低的CRE感染[1]。最近已批准或处于开发阶段的“新”药也为CRE感染治疗提供了选择，但这些药物并非对所有的CRE菌株都有活性。笔者概述了抗CRE的“新”“旧”抗生素及优化治疗方案，以促进CRE感染的合理用药。

1 “旧”抗生素

1.1 多粘菌素 多粘菌素是多肽类抗生素，包括多粘菌素B和多粘菌素E（粘菌素）。多粘菌素对CRE具有良好的体外活性，但存在异质性耐药现象，一般需通过大剂量或联合方案解决。多粘菌素治疗窗窄，治疗浓度为2.0 μg/ml，接近2.5 μg/ml的浓度会导致肾毒性，目前推荐的负荷剂量为9 MU，维持剂量为 4.5 MU，1次/12 h；或者 3MU，1次/8 h，可根据肾功能调节维持剂量[2]。有数据显示，对于CRE感染患者，含多粘菌素的联合治疗比单药治疗更有益[3]。然而，在某些地区CRE对粘菌素的耐药率达40%[4]。

1.2 替加环素 替加环素是甘氨酰环素，组织渗透广泛，皮肤、肠道、胆囊、肺内组织浓度高，而血浆、尿液浓度相对较低。与氨基糖苷类药物相比，替加环素无肾毒性，但在治疗产KPC酶肺炎克雷伯菌（KPC-KP）的泌尿系统感染时，其细菌清除率较低[5]。替加环素单药对大多数产KPC酶的菌株没有杀菌活性[6]，所以一般不单用替加环素治疗CRE感染。

对于CRE严重感染，大剂量替加环素方案（200 mg负荷剂量和100 mg/12 h维持剂量）可能会改善临床结局。对于呼吸机相关性肺炎、创伤及腹部手术后的CRE感染，使用包含大剂量替加环素的联合治疗方案死亡率明显降低[7]。然而，对于CRE引起的血流感染，大剂量替加环素联合治疗与标准剂量联合治疗相比，死亡率无显著差异[8]。因此，在评估感染部位后，CRE感染危重患者可考虑使用大剂量替加环素的联合治疗方案。

1.3 磷霉素 磷霉素对80%的CRE有体外活性，包括产金属酶（MBLs）的肠杆菌。在其他替代药物选择有限时，磷霉素可作为联合方案的一部分治疗CRE感染，而其单药治疗常用于泌尿系统感染[9]。目前，磷霉素口服制剂还不能用于CRE引起的全身感染，多数国家只批准3 g/d的口服剂量治疗不复杂的膀胱炎。根据人体药物代谢/药物效应动力学（PK/PD）模型估计，每天可能需要口服6～12 g磷霉素才能达到有效的血清和组织浓度，但仍需要更多的数据来评估大剂量磷霉素潜在的安全问题[10]。

1.4 氨基糖苷类 氨基糖苷类药物对CRE感染的微生物清除率可达88%，但毒性（耳毒性和肾毒性）及难以达到的PK/PD目标值限制了其的使用[11]。临床上常使用包含庆大霉素(5～7 mg，1 次/24 h)或阿米卡星(15～20 mg，1 次/24 h)的联合方案来治疗CRE感染。研究发现，使用高剂量阿米卡星[＞25 mg/(kg·d)]在危重患者中达到PK/PD目标的概率较高[12]。

1.5 米诺环素 米诺环素属于四环素类抗生素，可作为CRE感染序贯疗法的一种选择。然而，目前只有体外研究证明米诺环素对CRE有活性[13]。

2 碳青霉烯类优化治疗策略

2.1 联合用药 即使在产碳青霉烯酶的肠杆菌（CPE）间，细菌对碳青霉烯类药物的MIC值仍有明显的差异，这使得碳青霉烯类药物在CRE或CPE中变得复杂。但有研究发现，在各种联合治疗方案中，含碳青霉烯类药物的方案对CRE感染的治疗效果较好[14]。当美罗培南MIC≤8 mg/L时，将碳青霉烯与另一种活性物质联用可明显改善CRE感染患者的预后[15]。

2.2 增加剂量和延长静脉滴注时间 碳青霉烯类抗菌药物作用为时间依赖型，游离药物浓度超过 MIC的时间(fT＞MIC)达到40%以上时，能满足临床感染治疗需求。动物感染模型研究表明，增加碳青霉烯类药物的剂量，可以有效清除碳青霉烯MIC值较低的细菌[16]。临床数据也显示，在美罗培南MIC为32～64 mg/L的分离株中，大剂量（2 g，1次/8 h）长时间（＞3 h）输注美罗培南可以达到PK/PD目标[17]。

2.3 双碳青霉烯疗法（DCT） 双碳青霉烯疗法通常指厄他培南联合多利培南、美罗培南的方案，其原理是厄他培南对KPC酶亲和力高而优先被水解，从而保证另一种碳青霉烯类药物的治疗浓度[18]。一项治疗产KPC酶肺炎克雷伯菌（KPC-KP）感染的病例对照研究显示，与其他联合方案相比，使用DCT方案28 d死亡率更低[19]。目前的报道建议，在其他药物选择受限的情况下，可使用DCT治疗KPC-KP感染[7]，而该方案对金属酶(如NDM)的疗效需进一步研究。

3 已获美国食品和药物管理局（FDA）批准的“新”药物

3.1 头孢他啶/阿维巴坦（CAZ/AVI） CAZ/AVI是一种新的 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BLBLI）组合，于 2015 年2月批准用于治疗复杂性腹内感染和复杂性尿路感染，并于2018年1月批准用于医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎。阿维巴坦（avibactam）属于二氮杂双环辛酮化合物(DBOs)，可抑制 A 类（SHV、CTX-M 和 KPC）、C 类（AmpC）和某些D类β-内酰胺酶（OXA-48），但不能抑制 B类金属β-内酰胺酶[7]。初步数据显示，与传统CRE疗法相比，使用新BLBLI组合治疗KPC-KP感染，患者有更好的临床结局[20]。不同KPC亚型头孢他啶/阿维巴坦的MIC值有差异，其中KPC-3比KPC-2菌株检测到更高的MIC50，甚至在产KPC-3酶的菌株中发现了对CAZ/AVI耐药的菌株[21]。体外研究显示，CAZ/AVI与“旧”抗菌药物具有协同作用，但仍缺乏最佳联合方案的数据。氨曲南(ATM)对MBLs有活性，但易被许多其他β-内酰胺酶（ESBL、AmpC酶）水解，因此，CAZ/AVI与ATM组合为治疗CRE感染(包括产MBLs菌株)提供了有希望的选择，目前氨曲南/阿维巴坦正在临床试验中。

3.2 美罗培南/Vaborbactam（MER/VAB） MER/VAB也是一种新的BLBLI组合，于2017年8月批准用于治疗包括肾盂肾炎的泌尿系统感染。Vaborbactam是一种新型含硼丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂，可抑制A类、C类β-内酰胺酶，对99%产KPC酶的肠杆菌有体外活性，对B类和D类β-内酰胺酶没有活性[22]。不同KPC亚型的菌株之间，MER/VAB的MIC值无明显差异[23]。与CAZ/AVI相比，MER/VAB对于产KPC菌株的抗菌活性更强，而且耐药性倾向更低，但需要更多的数据证明是否MER/VAB可以作为CAZ/AVI耐药的拯救疗法[24]。

3.3 Plazomicin Plazomicin是新型氨基糖苷类药物，于2018年6月批准用于成人泌尿系统感染。与“旧”氨基糖苷类药物相比，Plazomicin增加了氨基糖苷修饰酶的稳定性，使其对产KPC肠杆菌活性增强，但对产MBLs细菌的活性仍然有限[23]。与传统疗法相比，Plazomicin治疗CRE感染死亡率更低，但血肌酐增加更高[25]。基于疗效和安全性问题，目前暂无推荐其在血流感染中使用的证据。

3.4 Eravacycline 是一种新型含氟的四环素类衍生物，于2018年8月批准用于治疗复杂性腹腔内感染。该药对产ESBL、KPC和OXA酶的肠杆菌科菌有活性，对CRE的体外活性是替加环素的2倍[26]。初步研究显示，对于复杂性腹内感染，Eravacycline静脉制剂的疗效不亚于厄他培南、美罗培南。然而，对于复杂性尿路感染，其疗效不如左氧氟沙星[7]。

3.5 Recarbrio Recarbrio是包含亚胺培南/西司他丁及新型β-内酰抑制剂relebactam的复合制剂，于2019年7月被批准用于复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染。relebactam和阿维巴坦一样属于DBOs，可以抑制A类、C类β-内酰胺酶，但不能抑制 OXA-48酶[27]。目前关于Recarbrio治疗CRE感染疗效的临床数据有限。

4 正在开发的抗生素

头孢地尔 （Cefiderocol）是一种新型的铁载体头孢菌素，该药能抑制所有已知的β-内酰胺酶，包括金属酶和丝氨酸碳青霉烯酶，对包括CRE在内的多种革兰阴性菌均有强大的体外和体内活性[28]。

5 小结

碳青霉烯耐药肠杆菌感染给临床治疗带来了极大的挑战，目前关于CRE感染的最佳疗法还未确定。虽然使用大剂量碳青霉烯、多粘菌素和替加环素可改善CRE感染患者的预后，但由于现有数据质量不理想，目前尚未对CRE感染的联合治疗提出可靠的建议，而越来越多的证据支持联合方案治疗CRE感染的危重患者。研究表明，DCT是治疗CRE严重感染的合理策略，但需进一步研究受益于DCT的目标患者和分子表型。4种新型药物并不是对所有碳青霉烯酶都有活性，仍需进一步评估其临床效力和潜在安全问题。总之，CRE感染的治疗应个体化，需要结合耐药菌的分子表型、疾病严重程度和感染部位、抗菌药物的PK/PD特点等综合考虑。