肥胖与卵巢癌的发病与预后

彭翔云，王岚 ，李秋萍

1.广西壮族自治区南溪山医院妇科，广西桂林 541002；2.广西桂林市人民医院妇科，广西桂林 541001

作为妇科常见且最致命的肿瘤，卵巢癌（Ovarian cancer）一直是医学研究的热点。但其早期诊断困难，预后差，尤其发病机制复杂，虽有众多学说提出，但一直未被阐明，因而也是研究的难点。已有大量研究发现卵巢癌与肥胖密切相关，该文首先通过阐述肥胖与各种癌的相关性，进而将肥胖延伸至卵巢癌的发生，发病机制及预后中进行讨论，最后根据大量研究结果提出，能更为合适的反映机体肥胖状态的指标（腰高比）可能对揭示肥胖因素对卵巢癌患者发病与预后产生影响。

1 肥胖与癌症

卵巢癌是致命的妇科癌症，全球每年确诊女性超过22.5万，约占女性所有癌症的4%，是女性癌症死亡第五大原因[1]。超过70%的卵巢癌患者在晚期才被诊断,5年生存率低（<26%）[2]。肥胖与大量疾病相关，也是激素相关癌症的患病风险因素，包括结肠癌和前列腺癌,以及妇科肿瘤中的乳腺癌，子宫内膜癌等[3]。肥胖占癌症相关死亡率的14%~20%[4]。腹部肥胖和体重增加会增加卵巢癌的风险，约12%的卵巢癌患者肥胖,肥胖也可能增加各种癌症类型的肿瘤侵袭力和肿瘤细胞迁移[5]。

2 肥胖与卵巢癌发病机制

①激素水平失衡至于肥胖在卵巢癌发病机制中的作用，有证据支持肥胖影响身体的激素平衡，导致高雄激素和高雌激素状态[6]。其机体机制为脂肪组织中雄激素和雌激素的外周性产生增加，性激素结合球蛋白减少导致游离睾酮和雌酮增加。此外，脂肪组织浓缩脂溶性类固醇，有助于增加雄激素清除和极大扩大全身类固醇储备池。还有，肾上腺皮质类固醇激素的上调导致肥胖者雄激素分泌增加。在某些雄激素受体多态性存在下由肥胖介导的雄激素过多可能促进侵袭性上皮卵巢癌发生[7]。

②肥胖-慢性炎症-卵巢癌发生 肥胖是慢性炎症的常见病因，脂肪组织不仅存储脂肪，还是内分泌器官，可使活化的免疫细胞浸润和促炎细胞因子的过度产生[8]。脂肪组织炎症微环境的一个明显特征是炎性巨噬细胞的数量明显增加，其释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。肥胖症患者中观察到趋化因子 CCL2，白细胞介素（IL）-4，IL-5，IL-6，IL-12，IL-13，C 反应蛋白 （CRP），TNF-α 和干扰素-γ 水平升高[8]，进而诱导慢性炎症。而有证据表明慢性炎症是卵巢癌发生的机制[9]。这是由于细胞因子分泌失调导致过度的细胞生长，恶性转化和转化细胞的存活[10]。脂肪因子和细胞因子已涉及各种激素依赖型恶性肿瘤的发生[11]。脂肪因子与血管生成和促癌作用增加有关。体重增加可提高脂肪因子水平，进而增加肿瘤的致癌作用。此外，脂肪组织的分布也被认为是一个重要的预后因素，内脏脂肪组织可分泌增加致癌性的脂肪因子[12]。全身而体重增加也可能增加内脏脂肪组织。最后，肥胖同时代表着炎症和胰岛素抵抗状态。这些已被证明可通过生长因子和细胞因子在许多激素介导的恶性肿瘤中增加肿瘤生长，及造成预后较差[13]。

③肥胖-卵巢癌患者结局 Ness率先提出了1999年认为炎症因素可能参与卵巢癌发生[14]。炎性细胞因子又与卵巢癌的发展高度可疑相关。然而，细胞因子相关炎症对卵巢癌患者结局的影响仍不清楚。鉴于肥胖对慢性炎症和卵巢癌变中的作用，Camille C.Gunderson等[15]试图确定肥胖是否与晚期浆液性上皮性卵巢癌患者的铂类耐药有关。结果未显示肥胖与血清细胞因子水平或肥胖与患者存活之间的关联。也未发现肥胖者生存率与铂敏感度的相关性。当然，这也可能是该研究样本例数过少导致。这提示有必要确定肥胖是否是由于介导的免疫反应不同而导致不同的结局。此外应注意，卵巢癌患者死亡率增加可能与合并症有关，而非疾病特异性。近年发表的研究表明，肥胖确实会增加卵巢癌发生的风险，但肥胖与卵巢癌死亡的关系仍不确定[16-17]，尤其缺乏关于肥胖对亚洲人群卵巢癌患者生存影响的研究。

④研究结果争议与肥胖衡量的指标仅少数临床研究确定肥胖在卵巢癌结局中的作用，但结果矛盾。有研究指出肥胖患者复发的时间较短。但这项研究受到样本量的限制，其中仅包括31名体重指数（body mass index,BMI）≥30的患者[18]。但也有研究发现肥胖患者复发率显着降低（68%∶79%;P=0.04），无进展生存期差异无统计学意义 （17 vs 11个月;P=0.14）[19]。Barrett等[20]进行的苏格兰卵巢癌随机试验1（SCOTROC 1），包括 1 067例患者，其中130例肥胖患者。他们认为，肥胖与接受化疗的患者的预后较差无关。Skirnisdottir和Sorbe[21]在瑞典的研究共有635例卵巢癌患者，其中75例肥胖，研究显示，所有BMI亚组无复发生存率无显着差异。但该研究仅纳入早期上皮性卵巢癌患者。Karina E.Hew等[22]发现370例原发性卵巢癌患者中，130例肥胖（BMI≥30）。在肥胖和非肥胖者（BMI＜30）之间的人口统计学或临床病理学因素差异无统计学意义（P＞0.05）。肥胖和非肥胖患者的无病生存期或无进展生存期差异无统计学意义（P＞0.05）[22]。

3 小结

造成肥胖与卵巢癌预后生存相关性未有定论的原因之一，很可能在于选择衡量肥胖的指标。衡量肥胖有很多指标，包括BMI，还有腰围（waist circumference,WC）、腰臀比（Waist-to-Hip Ratio,WHR）、锥度指数和腰围-身高比（waist-to height ratio,WHtR）等。总的来说，BMI和WC是流行病学研究中分别定义普通和中心性肥胖的最广泛使用的指标[23]。然而，BMI无法区分脂肪量和去脂体重[24]，而WC无法解释身高对疾病风险的影响。因此需要其他指标对其进行衡量，WHtR是潜在的优良指标。WHTR被认为是内脏脂肪的量度，不受身高影响。其计算方法：腰围（cm)/身高(cm)。与其他指标相比更有优势，因为其根据身高的不同可适用于整体人口，不论性别，年龄或种族[25]。

已有研究将WHtR作为人体测量的指标探讨其与相关疾病的关系。研究发现，其与血压改变[26]；心血管事件和死亡率[27]；2型糖尿病[28]和代谢综合征[29]密切相关，相比较其他肥胖指标，WHtR是预测高血压的最好指标[30]。2012年的一项系统回顾和荟萃分析显示，超过300 000名受试者得出的结论是，WHtR是筛查两性和多个种族和年龄组中，心脏代谢危险因素的最佳工具，优于WC和BMI[31]。这使其成为评估相关疾病的最佳人体测量标志。在癌症方面，探讨WHtR与癌症相关性的研究甚少，尤其在其与癌症的预后方面。NikmahUtamiDewi首次评估了WHtR与肺癌的发病风险，结果显示，在排除混杂因素后和调整了BMI后，WHtR与肺癌发病风险成显著正相关[32]。

综上所述，肥胖与卵巢癌发病相关，但肥胖与卵巢癌预后关系不清（常用指标未能更为准切的衡量肥胖状态）。众多衡量肥胖的指标中，WHtR能更为合适的反映机体肥胖状态，极有可能通过该指标，揭示出肥胖因素对卵巢癌患者发病与预后产生影响。这也是笔者在将来的课题研究中探讨的问题。