N2-IIIA期非小细胞肺癌的治疗现状及研究进展

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肺癌目前是全世界发病率最高的恶性肿瘤，也是全世界病死率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)占全部肺癌总数的87.05%[1]，其中临床上有30%-40%左右的患者在最初诊断时已处于局部晚期(N2-IIIA期)。治疗上早期NSCLC患者以手术治疗为首先，晚期NSCLC患者以靶向及放化疗治疗为主，而对局部晚期N2-IIIA期NSCLC患者的治疗目前尚无统一的标准治疗方案，原因在于局部晚期N2-IIIA期NSCLC是一组范围广泛的疾病，既包括术后病检偶然发现的N2，也有术前CT就发现明显肿大的单站或多站N2，也有多站融合成团的巨块状N2。美国胸科医师学院曾按照N2的状态将N2-IIIA期肺癌分成4类[2]，其中IIIA1期是指术后的病理检查时偶然发现的N2转移；IIIA2期是指术中发现的单站N2肿大，术后病理证实转移的N2；IIIA3期是指术前(纵隔镜、E-BUS或正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography-computedtomography,PET/CT)明确的单站或多站N2转移；IIIA4期是指术前影像发现巨块或固定的多站N2转移。 故N2-IIIA期非小细胞肺癌子集多，目前无确切的治疗指南，其治疗方案很大程度上取决于就诊医生的专业知识，大多数预后良好的患者是采用综合疗法。但综合治疗中手术、放疗和化疗的确切作用及何种组合模式暂时无统一意见[3]。以下就目前关于N2-IIIA期非小细胞肺癌的治疗现状和研究做一综述。

在大多数临床实验研究已经表明纵隔淋巴结分期是非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素；Detterbeck等[4]研究证实N2-IIIA期肺癌患者N2的分类状态不同预后就不同，其预后与N2状态呈负相关。Riquet等[5]在关于N2-IIIA期非小细胞肺癌术后生存分析中发现单站N2患者的5年生存率为32.2%，而多站N2患者5年生存率为19%，而其中多站非融合N2患者的5年生存率为34%明显优于融合N2患者，其5年生存率为13%。Casali等[6]关于N2-IIIA期非小细胞肺癌术后生存分析中发现术后全组5年生存率为20%，其中偶然N2者5年生存率最高，为35.4%，而单站N2转移患者的5年生存率为23.8%，明显高于多站N2患者，其5年生存率14.7%。杨合利[7]等在121例N2-IIIA期NSCLC患者术后生存分析中发现术后全组5年生存率为43.6%，其中单站N2者5年生存率为58.3%，多站N2者5年生存率为25.5%；IIIA1/A2期者5年生存率为52.7%，IIIA3/A4期者5年生存率为38.4%。

目前研究发现对于N2-IIIA期NSCLC单一治疗方式通常是有限的，大多数患者均不能长期生存，且均死于远处转移。对于可以手术切除的N2-IIIA期NSCLC，即使是手术完全切除(RO切除)，其术后5年内死于复发或转移的机率仍很大。但在围手术期结合放、化疗患者的远期生存率明显提高。这种围手术期放、化疗治疗的主要目的是使局部晚期肿瘤病理降期、分期降低而获得手术治疗或放疗的机会[8]，并且能杀死已经发生的远处微小亚临床转移病灶，或者减少和预防术后发生远处转移。已有很多临床研究显示对于N2-IIIA期NSCLC患者，术后辅以含铂类为基础的两药联合化疗的5生存率明显高于未行化疗的患者，潘泓[9]、刘慧慧[10]等的研究证实对N2-IIIA期NSCLC患者术后用含顺铂的两药联合化疗，可明显提高长期生存及5年生存率。也有研究表明对N2-IIIA期NSCLC患者，术后辅助放疗可以提高患者的生存期，然而针对N2-IIIA期NSCLC患者应如何联合化疗、放疗、手术等治疗的具体方案无统一标准。

VanMeerbeeck[11]等关于N2-IIIA期NSCLC诱导化疗后对比选择手术切除或放疗疗效的EORTC08941研究是对两联方案选择的探讨。该研究纳入N2-IIIA期NSCLC患者582例，所有进入研究的患者均先用以铂类为基础的两药联合化疗方案诱导治疗3周期后随机分为手术治疗组(167例)或放疗组(165例)。试验结果显示手术治疗组和放疗组的中位生存时间分别为16.4个月和17.5个月，而5年生存率分别为15.7%和14%，比较无明显统计学差异。而Johnstone[12]等关于N2-IIIA期NSCLC诱导化疗后对比手术切除或放疗疗效的RTOG89-01研究也是对两联方案选择的探讨。其对象是对73例N2-IIIA期NSCLC患者，同样接受上述两种治疗，手术组和放疗组中位生存时间存在明显差异，但是5年生存率无统计学差异。McElnay[13]等对比较N2-IIIA期NSCLC患者化疗+手术和化疗+放疗的治疗策略进行了meta分析，结果是两种治疗策略无统计学差异。这些研究使我们得出化疗联合手术或放疗在N2-IIIA期NSCLC患者的治疗疗效上无明显差异。

Albain[14]等对N2-IIIA期NSCLC患者进行了诱导放化疗后是选择手术还是继续放疗的治疗策略进行了研究，研究对象为(T1-3pN2M0 )N2-IIIA期NSCLC患者396例，所有入组患者均接受顺铂和依托泊苷的诱导化疗和45gy放疗后一随机分为手术组202例，放疗组194例，所有患者都是临床可切除N2-IIIA期NSCLC患者，其中76%为单站N2-IIIA期NSCLC患者。结果显示诱导放、化疗后手术组的中位生存时间23.6个月而放疗组中位生存时间是22.2个月，两组间无统计学差异。但是放、化疗后手术组较放疗组显著延长疾病无进展生存时间(12.8个月对比10.5个月)和5年生存率(22%对比11%)；且手术组中的肺叶切除患者较放、化疗患者中位生存时间明显延长，33.6个月对比21.7个月，有明显统计学差异。

瑞典学者Pless[15]等关于N2-IIIA期NSCLC患者术前化疗基础上增加放疗是否获益的Ⅲ期SAKK试验，其纳入试验患者为临床确诊并且是可切除的N2-IIIA期NSCLC患者232例，入组患者术前均给予多西他赛联合顺铂诱的化疗方案导治疗3周期后，随机分为放疗+手术组或直接手术组。术前化疗组(115例)与术前化放疗组(117例)的局部失败率无统计学差异，22%对24%，术前化、放疗组与术前化疗组中位无事件生存期(EFS)无统计学差异，12.8个月对比11.8个月，但中位生存时间37.1个月对比26.2个月有统计学差异。

但徐亚萍[16]等关于N2-IIIA期NSCLC患者接受术前新辅助化疗和/或放疗的Meta分析对比三联治疗和两联治疗，两组治疗方案总生存时间无差异。

综上，目前尽管针对N2-IIIA期NSCLC有诸多随机对照研究，但各个研究结论不统一。对于临床可切除的N2-IIIA期NSCLC患者，可考虑选择放、化疗加手术或化疗后手术或放疗亦可直接手术后补充放化疗。但针对每一位N2-IIIA期NSCLC患者应由一个多学科团队包括经验丰富的胸外科医生来仔细评估而制定最佳治疗策略[17]。关于N2-IIIA期NSCLC患者最佳治疗方案选择的研究还需要继续，手术、化疗与放疗的最优组合方案仍有待进一步确定，目前针对NSCLC患者较新的治疗策略靶向治疗和免疫治疗，在N2-IIIA期NSCLC患者围手术期治疗中靶向治疗和免疫治疗或可开启新的天地。