食管癌的术前辅助治疗进展

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食管癌目前居全世界恶性肿瘤的第六位，每年因食管癌死亡的人数达40万以上。虽然随着医疗水平的发展，食管癌的治疗水平也有了明显的提高，但是由于其特殊的生物学特性，食管癌目前治疗效果仍不尽人意，预后差，5年生存率约15-25%[1]。虽然手术切除可以改善患者生活质量，提高患者生存时间，但手术治疗失败率较高，而术后局部复发及远处转移是单纯手术治疗失败的主要原因。由于食管癌被认为既是一种区域性疾病，又是一种系统性疾病，结合其他实体肿瘤如黑色素瘤等的治疗经验，为食管癌术前辅助治疗的提出奠定了基础，放疗和化疗的出现，为食管癌患者带来了新的机会。目前，食管癌术前新辅助治疗已经取得了一定的的成果。新辅助治疗包括：术前辅助放化疗(NeoadjuvantChemoradiotherapy,nCRT)、术前辅助化疗(NeoadjuvantChemotherapy，nCT)、术前放疗(NeoadjuvantRadiotherapy，nRT)。虽然已有多项随机对照研究(RCT)结果报道术前辅助治疗，尤其是nCRT可以提高R0切除率及降低局部复发率，提高手术治疗(Surgery,S)成功率，但是，由于存在病理类型、肿瘤分期、治疗方案等多种偏倚，目前对于术前辅助治疗的效果仍然存在较多争议。

1 术前辅助放疗

已有数项关于比较nRT+S与S的随机对照试验(RCT)[2-4]，虽然某些研究结果表明术前单独辅助放疗虽然在一定程度上可能通过减瘤作用提高R0切除率，降低局部复发率，但并不能明显提高患者生存率。Gignoux等[4]报道nRT+S较S可以显著降低局部复发率(46%vs67%)。此外，食管癌协作组(OesophagealCancerCollaborativeGroup)进行了一项meta分析[5]，共计纳入来自5项RCT的1147例患者，主要评估nRT是否可以提高生存率(OS)。亚组分析结果显示对于鳞癌患者，nRT可以提高2～5年生存率(3%vs5%，P=0.062)，但最终结论并未表明nRT可以提高可切除食管癌患者的生存率。JonathanD等[6]的研究中仅纳入cT3N1M0的腺癌患者，结果显示，对于nRT在接受根治性手术患者中的作用需要进一步进行评价。综合食管癌疾病的系统性以及nRT作为一种局部治疗手段，基于现有的RCT证据表明术前单独辅助放疗不论在降低局部复发率及提高生存率方面均不能使患者获益，目前已很少单独应用。

2 术前辅助化疗

综上所述，大部分研究显示nCT可使有反应患者获益，提高了R0切除率及生存率，目前仍以铂类加用紫衫类或氟尿嘧啶为最佳化疗方案。但是，据报道约50%的患者对于目前的化疗方案无反应[12]，因此，对nCT无反应患者，nCT可能导致疾病进展、手术延迟，甚至可能使食管癌患者营养状态进一步恶化。

3 术前辅助放化疗

综合nCT及nRT的各自特点，使得人们对于nCRT兼顾局部治疗及全身治疗的疗效尤为关注。目前对于nCRT的疗效已得到广泛证实，其优势有：控制微转移灶，降低系统治疗失败率 ，通过抑制肿瘤细胞增加放疗的疗效 ，通过放化疗协同控制疾病[19，20]。早期Forastiere等[21]的研究认为nCRT病理完全缓解率可高达50%,nCRT联合S的综合治疗方案可以提高食管癌患者生存率， 其中位生存时间为29 个月, 5 年总生存率为34%。关于同步nCRT和序贯nCRT的比较，Nygaad和LePrise等[3, 22]的研究证实序贯放nCRT联合S与单纯S相比并不能使患者获益。近年来多项RCT及meta分析证实了同步nCRT对食管癌患者的优势。

荷兰的CROSS试验[23]初期结果显示nCRT+S组的1、2、3、5年的总生存率分别为82%, 67%, 58%，47%，S组的则为70%, 50%, 44%，34%，同步nCRT+S较S明显提高了患者的OS(49.4vs24个月，P=0.003)和DFS(HR：0.657；95%CI：0.495-0.871；P=0.003)，且同时可以使食管腺癌和鳞癌患者均受益。近期JoelShapiro等[24]又报道了CROSS试验后续研究情况，结果显示：在所有的366例患者中，截止最后随访日期，两组患者的存活比例分别为nCRT+S组41%(73/178)vsS组28%(53/188)，其中，鳞癌患者nCRT+S与S的中位OS分别为81.6vs21.1个月(HR：0.48 [95%CI：0.28-0.83]，P=0.008),存活患者在中位随访时间84.1个月后,nCRT+S组与S组的中位总生存时间分别为48.6vs24个月(HR：0.68 [95%CI0.53-0.88]，P=0.003)，而腺癌患者nCRT+S组与S组的中位OS分别为43.2vs27.1个月(HR0.73 [95%CI0.55-0.98]；P=0.038)。两组的中位PFS分别为37.7vs16.2个月，鳞癌中nCRT+S组与S组的PFS分别为74.7vs11.6个月，腺癌中nCRT+S组与S组的的PFS分别为29.9vs17.7个月。从CROSS试验的结果可以发现，nCRT不仅提高了局部控制率及远处疾病控制率，且两种组织学类型及其他临床亚组均可获益，因此，nCRT+S应该作为可切除局部晚期食管癌或结合部癌的标准方案。但是，由于存在选择偏倚，CROSS试验的结果是否适用于一般情况差、老年患者及中上段食管癌患者目前并不明确。

FFCD9901试验[25]纳入了来自法国30个中心的195例I、II期患者(I、IIA、IIB期分别为 19.0%vs53.3%vs27.7%)，其中鳞癌137例，腺癌57例，未分化癌1例，化疗方案为2周期PF方案，放疗方案为45Gy/25f。完全反应率(CR)为33.3%，两组的R0切除率分别为93.8%vs92.1% (P=0.749)，3年OS分别为47.5%vs53.0%(P=0.94 )。两组的术后并发症方面相似(55.6%v52.8%，P=0.720)，住院死亡率为(11.1%v3.4%，P=0.049)，中位DFS为27.8vs26.7个月(P>0.05)。生存率方面，nCRT组的3、5年的生存率分别为47.5%vs41.1%，S组的则分别为53.0%vs33.8%。但由于试验期间的分析结论并未证实任何一组患者从治疗中获益，因此试验中途就被迫停止。最终该试验报道与S相比，nCRT并不能提高I、II期食管癌的患者的R0切除率及OS，反而提高了术后死亡率。最近发表在JCO上的一项来自中国的III期临床试NEOCRTEC5010 共纳入451名局部晚期鳞癌患者(IIB期占16%左右，III期84%左右)，放化疗方案：NPX2+40Gy/20f。CR为43.2% ，R0切除率分别为98.4%VS91.2(P=0.002)。第1、2、3年的生存率分别为90.0%vs85.8% ，75.7%vs72.6% ，69.6%Vs62.4%(P=0.035)，不良反应主要包括：白细胞减少(4级不良反应率17.0%)、中性粒细胞减少(4级不良反应率22.4%)、贫血和血栓性血小板减少等方面。手术并发症除心律失常外(13.0%VS4.0%，P=0.001)，其他并发症均无显著统计学差异，死亡率分别为2.2%VS0.4%(P>0.05) 。该项中国的RCT初期结果显示同步nCRT可以安全地提高R0切除率和CR率并显著延长患者的总生存期[26]。NCCN指南对于可切除食管癌患者也推荐采用同步nCRT[27]。

4 讨 论

基于现有的RCT及Meta分析结果，术前放化疗或化疗+手术较单独手术对可切除食管癌患者有生存优势已得到证实，由于nCRT较nCT可能存在较高的治疗相关毒副反应，因而部分学者推荐常规采用nCT，但是目前仍缺乏高质量证据。关于nCRT与nCT疗效的比较，瑞典的NCT01362127试验[28]结果显示nCRT与nCT的R0切除率为87%vs74% (P=0.04)，而两个治疗臂之间的总生存率无统计学差异，但nCRT具有更高的CR率、R0切除率及更低的淋巴结转移率。由于术前辅助治疗的效果直接与患者对治疗的反应性相关，因此有必要通过各种手段筛选出nCRT的准确获益者，日本学者YuOhkura等[29]近期研究显示：女性、血脂异常、肿瘤分化程度低是术前放化疗有效性的预测因子；血脂异常、化疗方案(DCF)是术前化疗有效性的预测因子。虽然基于现有的高质量临床证据，术前辅助治疗较传统单独手术方式的各种优势已得到广泛的认可，但是由于样本量小、放疗及化疗方案各异，病例的选择差异、个体化差异及多种试验相关偏倚的存在，这些研究结论的可推广性一直受到广质疑，因此，需要大样本多个中心随机头对头临床对照试验进一步明确最佳治疗方案，正在进行的日本JCOG1109试验[30]和爱尔兰ICORG10-14试验[31]有望为食管鳞癌和腺癌的辅助治疗提供更为肯定的证据 。

综上所述，由于术前辅助治疗使特定患者获益的同时也存在治疗相关风险，鉴于目前对新辅助治疗的有限反应率，因此，如何在提高新辅助治疗的有效率的同时，筛选出可从新辅助治疗获益的患者进行个体化治疗显得尤为迫切和重要，这也是当代精准治疗理念的要求。