嗜铬细胞瘤的诊断及治疗进展

2019-02-21赵磊梁朝朝

现代泌尿生殖肿瘤杂志 2019年3期

赵磊梁朝朝

嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma， PHEO)是起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤，储存和分泌儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺。肾上腺外来源的PHEO称为副神经节瘤(paraganglioma， PGL)。PHEO典型的临床表现有高血压、头痛、出汗和心悸等，严重者可导致高血压危象、心力衰竭、心肌病和心肌梗死等，危及生命。随着麻醉学和临床医学技术的发展与进步，PHEO手术死亡率从开始的高达50%，现逐步下降至3%以下[1]。尽管PHEO的诊疗取得了巨大的进步，但PHEO/PGL的手术对于麻醉和外科医生来说仍然是一个不可轻视的高风险手术，是一个挑战。较好的术前准备、术中处理、术后监测及治疗对于取得PHEO/PGL手术治疗的成功至关重要。本文对PHEO/PGL的诊断和治疗进展做一综述。

一、术前诊断

1.定性诊断：过去PHEO的实验室检查主要依赖患者血或尿儿茶酚胺浓度测定，目前我国许多医疗单位仍采用这种方式。但研究发现PHEO释放儿茶酚胺具有波动性，在分泌低水平时检查，可导致假阴性率较高，血儿茶酚胺检测诊断PHEO的敏感性及特异性分别为84%和81%，尿儿茶酚胺测定分别为86%和88%[2]。尽管儿茶酚胺释放是波动性的，但儿茶酚胺在肿瘤内部的代谢是持续不断的，儿茶酚胺代谢产物甲氧基肾上腺素类物质持续释放入血，目前研究发现测定血甲氧基肾上腺素类物质浓度诊断PHEO/PGL有较高的敏感性和特异性，分别为99%和89%；24 h尿甲氧基肾上腺素测定较血中水平测定诊断PHEO的敏感性及特异性稍低，分别为97%和69%[2]。因此，对于PHEO/PGL的诊断，目前主张检查血或24 h尿甲氧基肾上腺素及甲氧基去甲肾上腺素浓度。分泌多巴胺的肿瘤临床上较少见，但多巴胺及其代谢产物3-甲氧酪胺的异常升高常提示PHEO的生物学行为可能是恶性，转移性PHEO患者血3-甲氧酪胺水平可升高，对其进行检测有一定意义[3]。

2.定位诊断：CT和MRI是临床上诊断PHEO/PGL常用的影像学定位手段。CT增强扫描PHEO呈明显强化，肿瘤内可有坏死囊性变、钙化及出血等。在MRI上表现为T2期高信号，呈“灯泡征”表现[4]。MRI较CT在诊断颅底及颈部PGL方面更有优势。

123I-间碘苄胍(123I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG)功能显像诊断PHEO和PGL的敏感性、特异性分别为85%～88%、70%～100%和56%～75%、84%～100%[5]。131I的半衰期大约8 d，并可以被甲状腺吸收，因其具有放射性，可对甲状腺功能造成损害，而123I的半衰期仅13 h，对人体损伤小，因此，123I-MIBG功能显像应用较多。对于无法行手术治疗的转移性PHEO/PGL，123I-MIBG显像阳性可应用131I-MIBG进行内放射治疗。对于体积较大的原发性肿瘤、多部位病灶、复发性肿瘤等转移或恶性风险较大的患者可进行123I-MIBG功能显像。

18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET常用于转移性PHEO/PGL的诊断，敏感性优于123I-MIBG功能显像[6]。

以18F-二羟苯丙氨酸(6-[18F]Fluoro-L-dihydroxyphenylalanine，18F-FDOPA)作为示踪剂的PET即18F-FDOPA PET，其敏感性较123I-MIBG高，特异性较18F-FDG高，主要用于诊断腹膜后非转移性PGLs[7]。

3.基因诊断：对于发病年龄较小、多部位、复发性肿瘤、双侧PHEO、PGL及有家族史的PHEO/PGL患者进行基因检测，常可发现PHEO/PGL易感基因突变，研究发现有1/3的患者存在基因突变[8]。PHEO/PGL易感基因分为二大类，第一类是缺氧途径，第二类是激酶信号途径。第一类有三羧酸循环酶相关基因如琥珀酸脱氢酶家族基因(SDHA，SDHB，SDHC，SDHD，SDHAF2)、延胡索酸水解酶、苹果酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶；还有von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制基因、低氧诱导因子2α、egl-9家族缺氧诱导因子2和缺氧诱导因子1。常见的是VHL综合征，临床表现有PHEO、肾癌、小脑或视网膜血管母细胞瘤、胰腺囊肿等[9]。第二类包括RET原癌基因、神经纤维瘤蛋白、跨膜蛋白127、MYC相关因子X、驱动蛋白家族成员1B、HRas原癌基因和ATRX染色质重构蛋白。较常见的临床综合征有多发性内分泌腺瘤综合征(multiple endocrine neoplasia， MEN)和神经纤维瘤病(neurofibromatosis， NF)。MEN2型系RET基因突变所致，表现为PHEO和甲状腺髓样癌等。NF分为NFⅠ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤等[9]。

二、治疗

1.术前准备：①术前超声心动图检查：PHEO/PGL分泌的儿茶酚胺对心肌可产生毒性作用，长期刺激会导致儿茶酚胺心肌病。Agarwal等[10]的前瞻性研究发现，20%的PHEO患者左心室射血分数<45%，平均射血分数为54.2%。因此术前行超声心动图检查有利于评估患者心功能状态，优化患者术前准备。②术前24 h动态血压测定：PHEO患者中有30%无明显临床症状，血压正常或有体位性低血压[11]。这部分患者行24 h动态血压监测可以发现无症状的高血压，评估患者血压情况及手术心血管风险[12]。③术前药物准备：目前尚无前瞻性随机对照研究支持哪种术前降血压方案较好，常用的药物有α受体阻滞剂、β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂。α受体阻滞剂有非选择性α受体阻滞剂酚苄明和选择性α1受体阻滞剂如多沙唑嗪、哌唑嗪和特拉唑嗪。酚苄明对术前及术中血压控制较好，但术后易出现低血压；选择性α1受体阻滞剂术前不良反应较少，但术中血压控制稍弱，术中仍需要辅助其他降血压措施[13]。若α受体阻滞剂控制血压不理想，或患者无法耐受α受体阻滞剂的不良反应，可以加用或单独使用钙离子拮抗剂，常用的药物有硝苯地平、氨氯地平及尼卡地平等。有研究[13]认为钙离子拮抗剂有心脏保护及肾保护作用，不会导致体位性低血压和反射性心动过速。当有心动过速时，需加用β受体阻滞剂，在没有应用α受体阻滞剂控制血压之前，不能单独使用β受体阻滞剂，否则会导致高血压危象，甚至心脏停搏，另外，β受体阻滞剂慎用于充血性心力衰竭或心肌病[14]。④术前血压控制目标[15]：在美国，酚苄明较常用于PHEO/PGL患者的术前准备，术前应用7～14 d至血压达到正常水平，对于有儿茶酚胺心肌病、心肌梗死及脉管炎的患者，术前准备需更长时间。治疗的同时，宜高盐饮食及大量补充水分，减少体位性低血压及术后低血压发生率。血压一般控制在坐位时130/80 mmHg以下，站立位收缩压在90 mmHg以上，心率控制在坐位时60～70次/min，站立位70～80次/min。

2.术中处理：①术中麻醉：术中可以应用硝酸甘油、硝普钠、尼卡地平和酚妥拉明等。尼卡地平1～5 min起效，药效持续3～6 h，应避免用量较大导致术后低血压。氯维地平是第三代二氢吡啶衍生物，一种超短效静脉用钙通道阻断剂，起效快，作用消除快，半衰期约1 min，可以更加精确地进行术中血压的控制[16]。近年来发现硫酸镁可用于PHEO手术中血压的控制，增加血流动力学稳定性。硫酸镁可以抑制儿茶酚胺的释放，竞争性抑制儿茶酚胺受体，抑制钙离子受体，因此可以舒张血管和降低血压，并具有抗心率失常作用[17]。术中低血压的处理首选补足血容量，必要时输血。若在容量充足的情况下仍发生低血压，需要使用血管活性药物，如去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、多巴胺或血管加压素等。其中血管加压素可用于去甲肾上腺素治疗无效的顽固性低血压，它作用于V1受体，不受肾上腺素能受体下调的影响[14]。②手术治疗：对于PHEO手术方式的选择，肿瘤<6 cm首选腹腔镜或后腹腔镜手术。>6 cm者，肿瘤无明显浸润性表现的可以选择腹腔镜手术，也可以开放手术。对于肿瘤直径较大，如8 cm以上的PHEO，采用开放或是微创手术尚存在争议。一般认为术者腹腔镜经验较丰富，肿瘤与周围脏器及大血管无明显粘连，无局部浸润表现，可以选择腹腔镜手术或机器人手术，但应避免肿瘤在分离过程中破裂，减少局部复发风险[18]。机器人与普通腹腔镜比较，虽手术时间较腹腔镜稍长，但术中出血较少，术后患者恢复较快，住院时间较短，特别是对于较大的PHEO，机器人较有优势，手术时间方面机器人主要受学习曲线的影响[19]。PHEO术中是否预先控制肾上腺中央静脉存有争议。Paganini等[20]研究发现，早期控制血管有利于术中血流动力学的稳定，经腹腔途径更有利于早期控制肾上腺中央静脉。国内学者研究[21]发现，经后腹腔途径行PHEO切除不预先控制肾上腺中央静脉是安全有效的，并不会导致明显的血流动力学波动。

3.术后处理：①术后低血糖：PHEO的切除导致血儿茶酚胺急剧下降，出现高胰岛素血症和低血糖，若未及时发现，可导致严重不良后果。发生率约4%，常发生在术后早期，表现为嗜睡、昏睡、乏力、出汗及苍白等。因此，术中及术后48 h内需要密切关注血糖变化，及时补充葡萄糖[22]。②术后血流动力学不稳定：部分PHEO/PGL患者肿瘤切除后发生持续性低血压，补充血容量后仍需要应用血管活性药物如去甲肾上腺素或血管加压素等，需要进入重症监护室进行治疗。部分患者术后仍表现持续的高血压，可能原因有肿瘤残留、高循环容量和肾功能不全等，必要时应用降血压药物或利尿剂[23]。