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结节硬化症性肾错构瘤破裂出血1例报告

2019-02-21万磊曾祥建陈凌岳李小华冯建华

现代泌尿生殖肿瘤杂志 2019年3期
关键词:肾囊肿肾癌栓塞

万磊 曾祥建 陈凌岳 李小华 冯建华

肾错构瘤又称肾血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipoma, RAML),是肾脏较为常见的良性肿瘤,仅次于肾囊肿。RAML分为散发型和遗传型,其中遗传型多与结节硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)及淋巴管平滑肌增生症(lymphangioleiomyomatosis, LAM)相关,并以TSC为主,有研究显示约10%的RAML患者合并有TSC[1]。我院近期收治1例TSC合并双肾RAML患者,现结合文献复习报告如下。

患者,女,25岁。因“突发左侧腰背部疼痛及肉眼血尿1 d”入院,疼痛以胀痛为主,伴有恶心、呕吐、头晕、乏力,并有全程肉眼血尿。查体:面部可见多发血管纤维瘤(图1),脚趾可见纤维瘤(图2),左肾区叩痛明显,左侧腹部有明显压痛。入院前血常规:RBC 2.22×109/L,HGB 68 g/L。急诊生化:Urea 10.1 mmol/L,Cr 90.3 μmol/L。急诊CT:双肾区巨大RAML (左侧28 cm×18 cm,右侧29 cm×17 cm),考虑左侧RAML破裂出血可能(图3)。患者智力正常,且无家族性TSC病史。入院后嘱绝对卧床休息,并予积极对症处理,患者仍有大量新鲜血液由导尿管引出,6 h后复查血常规:HGB 44 g/L,提示患者有持续活动性出血,遂立即输红细胞悬液6 U,后急诊行“左肾动脉造影+栓塞术”(图4)。术中见左肾血管明显紊乱,找到出血血管后予弹簧钢圈栓塞。术后患者恢复好,腰痛明显缓解,稍有低热,予对症处理后改善,尿管引流颜色逐渐变清,复查血常规HGB已稳定,术后1周患者出院。

讨论TSC是一种以全身多器官血管平滑肌脂肪瘤病变为特征的常染色体显性遗传性疾病,累及人体多种组织器官,其临床特征是以面部血管纤维瘤、癫痫发作及智力减退为主的三联征,病变随着年龄的增长而加重,其发病率约1/5 800(活婴)[2]。虽然该病为遗传病,但仅有1/3的TSC患者为家族遗传,另有约65%为新发突变所致[3],本例患者即属于此种情况。突变位于9号染色体的TSC1基因及16号染色体的TSC2基因,由于突变导致TSC1基因与TSC2基因编码的错构瘤蛋白及结节蛋白功能缺失,引起细胞增殖分化不受调控,从而导致TSC发生。

TSC的临床表现多样,几乎累及各种器官,最常见的有皮肤、大脑、肾脏、心脏及眼。TSC的临床诊断标准由国际TSC 共识会议所制定,分为1998年版以及2012年的修订版两种[4],2012年修订版与1998年版诊断标准相比,区别在于:①增加了基因检测的诊断方法; ②将确诊、可能、可疑三种诊断结果,减少为确诊及可疑两种诊断结果;③将疾病的次要特征由9项减为6项。我国于2017年也发布了TSC-RAML的专家共识[5],其提出的诊断标准参考了2012年国际TSC共识会议的诊断标准,本文采用的是2012年版TSC共识会议所提出的诊断标准,标准如下。

1.基因检测:通过基因检测,只要能够检测到TSC1或TSC2基因突变即可确诊TSC,基因检测为阴性患者并不能排除TSC(有10%~25%的TSC患者无法检出基因突变)。

2.临床诊断:分为11个主要特征与6个次要特征,主要特征:①色素脱失斑(≥3处,最小直径5 mm);②血管纤维瘤(≥3个)或头部纤维斑块;③指(趾)甲纤维瘤(≥2个);④鲨革斑;⑤多发性视网膜血管平滑肌脂肪瘤;⑥皮质发育不良(包括皮质结节和脑白质放射状移行线);⑦室管膜下结节;⑧室管膜下巨细胞星形细胞瘤;⑨心脏横纹肌瘤;⑩LAM;RAML(≥2个)。次要特征:①Confetti皮损;②牙釉质点状凹陷(>3处);③口腔纤维瘤(≥2个);④视网膜色素斑;⑤肾外错构瘤;⑥多发性肾囊肿。

3.结论:患者具有2个主要特征或1个主要特征+≥2个次要特征即可确诊TSC,但仅有RAML和LAM两个主要特征而无其他特征者则无法确诊TSC;患者具有1个主要特征或≥2个次要特征则为可疑TSC。

本例患者存在面部血管纤维瘤、趾甲纤维瘤以及双侧RAML 3个主要特征,可确诊为TSC。

在TSC患者中,其肾脏病变通常分为3种:RAML、肾囊肿以及肾癌。其中最常见的是RAML,发生率高达75%[1],且通常为多发、双侧,并会随年龄的增长逐渐变大,且TSC性RAML(TSC-RAML)相比散发型RAML更为严重,更具侵袭性,并且更易引起患者急性出血,但通常患者的肾功能尚可,本例患者即是如此,虽然双肾已严重变形,但其肾功能正常。仅有约1%正常智力的TSC-RAML患者出现终末期肾功能衰竭,需要进行血液透析治疗[6]。其次常见的病变为肾囊肿,约占35%[7],通常为肾脏单发囊肿,但也有多发囊肿,肾囊肿合并RAML是TSC的特征性表现。同时TSC患者也有出现常染色体显性遗传多囊肾的可能,由于TSC2基因紧邻PKD1基因,两个基因同时出现问题时就会导致TSC与常染色体显性遗传多囊肾同时发生。TSC也可以引起肾癌,但其发生率不高,目前尚未有明确统计数据,但通常认为其发生率小于5%,并且TSC所致肾癌患者相比散发肾癌患者肿瘤生长更慢,但发病年龄更早,平均为28岁,较散发型肾癌年轻25岁左右[8]。

无论是单纯性RAML还是TSC-RAML,RAML最常见的并发症是肿瘤破裂出血。RAML出血的发生率为25%~50%[9],出血严重时可以致命,出血的严重程度与肿瘤的大小以及肿瘤内动脉瘤的多少有很大的关系。对于单纯性RAML的治疗,如肿瘤直径<4 cm通常无需处理,密切观察即可;而对于直径≥4 cm的单纯性RAML,患者通常会有症状,并且肿瘤自发破裂出血的风险会大大增加,建议外科处理。一线治疗方案为介入栓塞治疗或肾部分切除术,而肾切除术应尽量避免,同时射频消融也是一种较为安全有效的选择[10]。有研究发现,通过介入栓塞治疗,随访中位数20个月后发现肿瘤体积可降低约26%[11]。大部分RAML患者行栓塞止血后会出现栓塞后综合征,主要表现为疼痛及发热,使用皮质醇激素能够很好地降低栓塞后综合征的发生率,因此建议皮质醇激素与介入栓塞同时使用[12]。而对于急性出血的RMAL患者,无论是单纯性RAML还是TSC-RAML,一线治疗方案均为介入栓塞止血并联用皮质醇激素,其疗效及不良反应明显优于肾部分切除术,并且应尽量避免肾切除术,尤其是TSC-RAML患者,此类患者肾脏最终结局很可能是肾功能衰竭,因此应尽可能多地保留肾单位,以使患者能够尽量晚行肾脏替代治疗。

对于无症状的TSC-RAML患者,如RAML直径<3 cm,则可以等待观察,并定期监测肾功能以及血压;如RAML直径≥3 cm,一线治疗方案是使用雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂[13],目前主要是依维莫司,其疗效确切,不良反应相对肾切除、肾部分切除以及介入栓塞都较小。TSC-RAML的发病机制是由于TSC1/TSC2基因的失活而导致mTOR信号通路过度活化,使细胞过度增殖及大量血管新生,从而导致RAML,而依维莫司能够直接抑制mTOR的活性,因此可以使RAML停止增长或缩小体积。

Bissler 等[14-15]将118例TSC-RAML或LAM-RAML(LAM相关RAML)患者,以2∶1的比例随机分为依维莫司组(79例)和安慰剂组(39例),并以RAML体积缩小>50%为主要研究终点,发现依维莫司组反应率为42%,安慰剂组为0%,而当依维莫司组平均口服时间达到28.9个月时,54%的患者其RAML体积缩小>50%;当治疗达到96周时,RAML体积缩小>30%和>50%的患者比例分别为81.6%和64.5%,并且依维莫司组治疗患者均未出现RAML破裂出血,药物不良反应也较小,通常为Ⅰ~Ⅱ级不良反应,最常见的为口腔炎、鼻咽炎和皮肤病等。在我国,依维莫司已于2016年底获批上市用于TSC-RAML患者的治疗,郭刚等[16]的研究显示,25例诊断为TSC-RAML的患者,基因检测显示TSC1/2基因突变率为88%(22/25),使用依维莫司口服治疗,对照组20例TSC-RAML患者未行治疗,3个月后进行疗效评估,结果口服依维莫司组的症状客观缓解率为92%,疾病控制率为100%,肿瘤直径平均缩小3.8 cm,平均缩小百分比为44.5%,而对照组为0%。这些研究都显示了mTOR抑制剂依维莫司在治疗TSC-RAML疾病中的确切疗效。

综上所述,就诊泌尿外科的TSC患者通常是为处理TSC-RAML而来,对于无症状的TSC-RAML患者,如RAML直径<3 cm,以等待观察为主,如直径≥3 cm,治疗方案首选mTOR抑制剂依维莫司;对于急性出血的RAML患者,无论是TSC-RAML还是单纯RAML,首选方案均为介入栓塞止血并联用皮质醇激素,尽量避免肾部分切除术或肾切除术。

mTOR抑制剂依维莫司的出现为泌尿外科医生治疗TSC-RAML提供了一个强有力的武器,是目前为止最为确切、有效及安全的治疗药物,也是2012年国际TSC共识会议以及TSC-RAML国内专家共识所推荐的一线治疗方案,但该药物价格昂贵,并且药物的维持时间以及长期疗效仍未完全明确,尚需进一步研究。

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