静脉窦血栓的治疗进展

杜坚，张红梅，刘爱东

(成都医学院第一附属医院神经内科，四川 成都 610500)

颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis,CVST)是一种较为少见的脑血管病，在一般人群中发病率仅百万分之五[1]，以中青年人为主，女性多于男性，主要有静脉回流受阻所引起的颅内高压、癫痫、神经功能缺损等表现，严重时可引起意识障碍、脑疝而迅速死亡。因而，早期确诊并对疾病采取及时有效的治疗措施直接关系患者的预后。本文将结合国内外文献对近年来颅内静脉窦血栓治疗的一系列措施进行综述，以为今后的临床工作提供参考。

1 抗凝治疗

CVST的急性期通常会将抗凝治疗作为首选。临床医师常根据患者体重选择静脉使用肝素或皮下注射低分子肝素。有研究表明肝素的抗凝治疗效果优于低分子肝素[2]，原因可能如下：肝素与抗凝血酶结合后形成的复合物可灭活多种凝血因子并使凝血因子灭活速度极大增加，其中以IIa和Xa最易受抑制，而要灭活IIa需肝素、抗凝血酶、IIa形成三联复合物才能实现，这需要肝素链有足够的长度，相对分子质量达到5 400以上。而低分子肝素由于其相对分子质量较小，不能形成三联复合物，因而对IIa的灭活能力明显下降，这导致低分子肝素抑制接触性血栓的能力降低。但低分子肝素在血小板减少症发生率低、出血风险较小、不需监测凝血象、生物利用度高、半衰期长等方面具有明显治疗优势[2-4]。通常认为，出血为抗凝治疗的禁忌症之一，但不少研究揭示肝素的使用不会导致新发颅内出血或增加不良预后，对于CVST的患者有明确的获益[5- 6]。有研究者在已有静脉性出血的CVST患者中行抗凝治疗，结果提示颅内血肿并未进一步扩大，而未接受抗凝治疗的患者死亡率明显增高—提示抗凝治疗获益明确[7]。美国心脏协会指南亦推荐，即便是存在颅内出血，CVT急性期仍应行抗凝治疗[8]。抗凝过程中可能伴随如牙龈、鼻粘膜甚至上消化道出血等不良反应。

有研究者将抗凝治疗与抗血小板治疗相结合，这多用于那些合并心脏疾病的患者[9]。两者联用是否比但用抗凝治疗更能使患者获益，这一点目前有待商榷，但无疑增加了出血风险。

在急性期之后的稳定期，仍需要口服抗凝药物进行维持治疗，最常用的口服抗凝药物为华法林，疗程3个月至1年不等，具体的抗凝时间依据为患者的再栓塞风险及血栓形成倾向[10]，即使静脉窦已再通，部分有血栓形成倾向的患者仍需终生抗凝，服用期间监测INR值，保持在2～3为达标状态。部分CVST的特殊群体，如处于妊娠早期状态的女性应慎用华法林，因其具有致畸性，可通过胎盘屏障致胎儿骨骼及神经系统发育异常[11]。对此，有研究者使用了新型抗凝药，如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。其中阿哌沙班在孕妇中为B类用药，被认为在育龄期女性患者中使用更为安全。阿哌沙班还能被掰碎并通过胃管服用，适用于那些病情危重或吞咽障碍的患者[1]。葡萄牙有一项单中心回顾性研究，让CVST患者维持期服用达比加群110 mg/d或150 mg/d，结果显示与华法林等传统药物相比其出血风险及副作用更小，在中位随访期内(19个月)未发生再栓塞等事件[12]。

2 药物溶栓

研究者们通常将抗凝治疗效果不佳、神经功能不断恶化、意识状态陷入昏迷作为启动血管内治疗的指征，包括静脉窦内药物溶栓、机械碎栓、吸栓、球囊扩张、机械取栓等。有相关研究在CVST患者的脑静脉窦内留置微导管，用生理盐水配制的尿激酶匀速泵入进行溶栓治疗，根据复查脑血管造影的结果确定微导管的留置时间。该研究将接受局部溶栓与系统性抗凝治疗的患者形成对照，结果证实局部静脉窦溶栓的再通率明显高于系统性抗凝[13]。并且，相较于全身系统性地泵入溶栓药物，局部的颅内静脉窦溶栓是将微导管送达局部血栓处，并持续小剂量释放溶栓药物(如尿激酶，rtPA等)使局部血栓溶解[14]。这能使药物聚焦于血栓局部，增大与血栓接触的药物浓度，使用更少的药物剂量，用更少的时间更为有效地溶解血栓，并能减少颅内出血的风险[2,14]。近年来使用的溶栓药物能相对快速的代谢，如尿激酶，rtPA。有研究者建议最初使用尿激酶10万到60万单位，随后24 h内以8万到12万单位/h维持注入；rt-PA从最初使用1～5 mg，到随后1～2 mg/h持续注入维持24 h或是更长时间，研究结果表明尿激酶和rt-PA表现出相似的有效性[15]，且局部溶栓的颅内并发症与系统性抗凝相差不大[16]。但若患者溶栓前已有颅内出血，采取局部溶栓治疗后存在出血扩大的风险，因此该类患者不推荐静脉窦内溶栓治疗；另外，外伤性颅内出血应作为药物溶栓的禁忌症。

3 机械取栓

对于部分隐匿起病的患者来说，由于早期症状不典型未能及时诊断治疗而可能致血栓机化，此时阻塞的静脉不能单靠溶栓药物在短时间内获得再通，而延长溶栓时间可能结局并不理想—给患者带来不可逆的脑损伤甚至增加出血风险，尤其对于部分已颅内高压形成脑疝的患者来说，时间更是分秒必争。因此，很多研究者尝试联合机械碎栓、吸栓、取栓的方式，如采用流体或导丝碎栓将血栓进行物理分割，用球囊扩张的方式松动血栓，以增加与溶栓药物的接触面积[17]，在此基础上结合负压吸栓装置，如Angiojet系统或Penumbra抽吸系统将血栓抽离栓塞部位，使血管获得再通。且研究者们大胆使用了动脉取栓的装置，使得血栓阻塞的静脉窦在短时间内获得再通，颅内压得以迅速下降，这相较于静脉窦溶栓有明显优势。

机械取栓装置的个体化选择随着技术的发展也在不断地迭代，从Rheolytic装置、Merci 取栓装置、Penumbra抽吸系统、球囊血管成形术到Solitaire FR取栓装置都各有其特点。

3.1 Angiojet装置

Rheolytic中的Angiojet是一种血栓清除装置，它可以通过双腔导管的流入腔高速喷射流体击碎血栓，或是喷射溶栓剂，同时通过流出腔将喷射的溶液流吸出，从而在导管尖端形成真空效应，通过负压吸栓。该效应形成的抽吸力量大，能快速地使血管再通并减少溶栓药物的剂量，国内主要用于外周血管及冠状动脉的取栓，国外已有不少研究者将之用于颅内静脉窦取栓。但如果血栓已陈旧、机化可能对Angiojet的药物喷射或吸栓并不敏感，且在输送至乙状窦及横窦时，该装置体积过大，不够灵活[1,18]；吸栓的同时也会损失少量血液，严重贫血的患者应慎用该装置；高速喷射的流体会破坏红细胞，造成一过性的肌红蛋白尿，因此对肾功能不全的患者也应谨慎使用[19]。

3.2 Merci 取栓装置

Merci 作为第一代取栓装置已在2004年获美国FDA批准用于临床，然而由于其操作复杂，价格昂贵，取栓后并发症、死亡率相对较高，血运重建率相对较低，未获我国许可。国外早期多用于急性缺血性脑血管病机械取栓而罕有用于静脉取栓的尝试，且该装置在用于迂曲血管取栓时其成功率不及Trevo或Solitaire支架取栓[20]。

3.3 Penumbra抽吸系统

Penumbra是一种通过近端取栓的装置，该系统作用于血栓近端表面，将血栓通过一个抽吸平台从血管中缓慢吸出，从而改善供血[21]。国内将Penumbra抽吸系统用于静脉窦取栓的尝试较少，有个案报道，将Penumbra抽吸系统的使用与局部药物溶栓(尿激酶)相结合而成功使静脉窦获得再通及患者预后良好的案例；国外更有研究者，将Penumbra抽吸取栓单用或与rt-PA局部溶栓、球囊扩张成形术、Solitaire支架取栓相结合，并取得良好预后[22]。尽管如此，Penumbra抽吸系统用于静脉窦取栓由于受某些局限，仅用于少量案例，有研究者表示，在取较为坚硬的亚急性或慢性血栓时，该装置缺乏足够的近端支撑力[18]，对于Penumbra抽吸系统再灌注导管尺寸的选择、是否使用导引导管等问题仍存在争议[15]。

3.4 Solitaire支架取栓

Solitaire支架有很强的可塑性和可操作性，能在取栓操作中重复释放支架及拉出血栓，可实现迅速的血管再通。近年来，Solitaire支架被广泛地用于血管闭塞、栓塞及动脉瘤的辅助治疗等，成为已错过静脉溶栓时间窗的急性缺血性卒中快速、有效的治疗手段[23]。国外有个案报道，研究者在颅内静脉窦血栓的血管内治疗中将Solitaire取栓装置单独使用或与Penumbra抽吸装置结合使用(在负压吸栓的同时配合支架取栓)，结果均取得了完全的静脉窦再通。由于Solitaire装置的可操作性及灵活性强，甚至能用于儿童的静脉窦取栓，可以在不联用静脉窦溶栓药物的情况下实现阻塞静脉窦的再通，避免了不可逆的脑损伤及开颅等有创治疗，减小了出血等并发症[23-25]。国内亦有相关的回顾性队列研究表明，使用Solitaire取栓装置联合球囊扩张或抗血小板治疗静脉窦血栓，大部分患者取得良好预后。这肯定了取栓治疗在颅内静脉窦血栓治疗中的安全性和有效性[26- 27]。

3.5 Trevo支架取栓

Trevo取栓装置作为晚于Solitaire出现的新一代取栓支架，亦主要用于急性缺血性卒中的取栓，关于静脉窦取栓的数据较少。国外有研究者将Trevo支架与Penumbra抽吸装置相结合用于取上矢状窦长节段血栓的案例[28]，并取得了良好的预后，国内则罕有相关报道。

随着血管内介入治疗装置的改进，其可操作性和灵活性也在不断增强，这为介入治疗颅内静脉窦血栓患者的良好预后奠定了基础，也能避免部分血管再通的患者行开颅手术。然而，我们不能忽视的是机械取栓的一系列风险，如取栓后颅内出血，操作不当引起的血管夹层、破裂，血管内皮损伤引起医源性栓塞等，这些都可能减少该治疗手段的获益[29]，且对各级医院介入治疗的普及和术者的操作技术有较高的要求[1]。

4 开颅减压术

开颅减压术通常只在少数的病例中采用—通常是病情危重的恶性CVST患者，由于该治疗手段的有创性和风险性，其应用受到更多限制。有研究者表示，年龄大于50岁，颅内中线偏移超过10 mm，脑池受压消失等征象提示预后不良[10]。资料显示，对于某些占位效应明显的严重静脉性梗死或梗死后出血转化的患者，及时开颅减压能立即解除高颅压引起脑疝的威胁，从而极大挽救患者的生命[10,30]。有数个来自印度的单中心研究表明，有接近甚至超过2/3的危重症CVST患者接受开颅减压术后获得良好预后，尤其是在手术及时和年龄小于40岁的患者中[10]。诚然，手术预后的影响因子仍需要一个大样本的队列来明确，但在一般抗凝治疗、静脉窦溶栓、血管内介入治疗、亚低温治疗等效果均不理想，患者临床症状仍呈恶化趋势的情况下，放弃治疗多引起脑疝而死亡，开颅手术仍然是需要纳入考虑的能维持生命的有效治疗手段[10]。Kleffmann等[31]在一例恶性颅内静脉窦血栓患者的个案中报道，患者在接受取栓治疗后脑水肿仍持续加重并形成脑疝，故而大胆行开颅减压术，使其生命得以延续并仅遗留轻偏瘫等后遗症。

5 对因治疗

诱发静脉窦血栓的高危因素较多，常见的有脱水、妊娠、围产期、口服避孕药、肾病综合征、感染、手术、颅脑外伤、肿瘤及其治疗手段等[32-33]，这些大多能通过病史的了解及相关辅助检查明确病因。而一些少见病因，如自身免疫性疾病(白塞氏病，红斑狼疮等)引起的血管炎，抗磷脂抗体综合征，肥厚性硬脑膜炎，遗传性的凝血因子缺乏(如FVII缺乏)，亦会并发CVST[34-38]；某些药物的罕见不良反应会引起血液高凝状态，如西地那非[39]。但由于其发病率低，常易被误诊，唯有明确病因后对因治疗方能使患者获得良好预后。

6 对症治疗

6.1 癫痫

有相关研究统计，CVST的患者中癫痫的发生率高达34%～44.3%，这可能与血液中某些金属离子所致的神经化学改变有关，并有研究者提出，癫痫发作通常提示CVST并发症的发生，如静脉性梗死，颅内出血，蛛网膜下腔出血等，并能通过SWI等影像学手段进行预测[40]。尽管有研究声称，癫痫的发生与CVST的预后并不直接相关，但痫性发作本身可加重大脑的缺氧性损害，甚至引起猝死[41]，因此，早期进行抗癫痫治疗有其必要性。指南推荐，有一次痫性发作并伴有脑实质损害的CVST患者即可启动抗癫痫治疗，不伴有脑实质损害的患者启动抗癫痫治疗可能是获益的，未并发癫痫的患者预防性抗癫痫治疗则不被推荐[42]。

6.2 颅内高压

颅内静脉窦栓塞导致静脉和毛细血管压力增高，循环受阻造成脑组织缺血性损害，从而产生细胞毒性水肿，同时引起脑脊液重吸收障碍，造成脑积水，这些是引起颅内高压的病理机制[43]。尽管血栓提示血液高凝状态，抗凝治疗的同时可能仍会轻微地使用脱水剂，以降低颅内压，减轻脑水肿。过度的脑脊液引流可能加重血液高凝状态及相关症状[44]，但对于恶性CVST患者，开颅减压等有创手段仍可根据适应症选择。另外，服用乙酰唑胺等内科治疗手段，亦可缓解颅内高压相关症状及并发的视力损害[44]。

随着人们对CVST认识的加深，早期确诊率得到不断的提高。随着介入技术的不断发展，从单纯的内科治疗到血管内治疗，更多的临床医师能根据CVST的严重程度及进展阶段大胆选择最佳治疗手段，包括血管内介入治疗甚至开颅减压等维持生命的有创手段，其中多数获得了良好预后。这体现了多学科合作的医学治疗模式。但为进一步提高颅内静脉窦血栓有效治疗手段的证据等级，未来仍需大样本的随机对照试验提供依据。