顺铂联合重组人血管内皮抑制素胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌并发恶性胸腔积液临床效果观察

田 玲， 吴桂新， 余慧青

重庆大学附属肿瘤医院 重庆市肿瘤研究所 重庆市癌症中心，重庆 404100

肺癌是我国发病率最高的肿瘤性疾病之一，其中，又以非小细胞肺癌较为常见[1]。肺癌的早期症状不典型，患者出现症状时多已处于中晚期[2]。约50%的肺癌患者在疾病发展过程中会出现胸腔积液。恶性胸腔积液会导致患者呼吸困难，生活质量极差，且其出现常提示预后不良，存活期短。顺铂是一种抗肿瘤药物，是治疗非小细胞肺癌的常规药物，对于肿瘤细胞有抑制作用[3]。临床上广泛采用顺铂胸腔内灌注的方式治疗恶性胸腔积液，但效果不尽人意。重组人血管内皮抑制素是一种血管内皮抑制类生物制品，可有效抑制血管增殖[4-5]。重庆大学附属肿瘤医院自2016年3月至2017年11月应用顺铂联合重组人血管内皮抑制素胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌并发恶性胸腔积液，临床效果良好。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者96例。纳入标准：(1)病理学证实为恶性胸腔积液。(2)中等量以上的胸腔积液。(3)年龄18～80岁。(4)卡氏评分>60分。(5)预计存活期≥2个月。(6)主要器官功能正常。①血红蛋白≥90.0 g/L；白细胞计数≥4.0×109个/L；粒细胞绝对计数≥1.5×109个/L；血小板计数≥80.0×109个/L。②总胆红素<1.25×正常上限(upper limits of normal，ULN)；丙氨酸转氨酶<2.50×ULN，谷草转氨酶<2.50×ULN，如果肝功能异常是由肝转移所致，则丙氨酸转氨酶<5.00×ULN，谷草转氨酶<5.00×ULN；肌酐≤1.00×ULN，肌酐清除率>60 ml/min。(7)患者及其家属均签署知情同意书。(8)患者依从性好，配合随访。(9)距离末次手术4周以上。(10)距离末次放疗或化疗4周以上。排除标准：(1)30 d内应用过其他研究药物，或同时参加其他临床研究。(2)6个月内出现过心肌梗死，或目前存在不稳定性心绞痛、心功能不全等。(3)合并严重慢性阻塞性肺病和(或)呼吸衰竭，严重的肠粘连。(4)双侧胸腔大量积液或包裹性胸腔积液。(5)患者依从性差，或患有精神疾病。(6)已知对本研究药物及其辅料过敏。(7)存在未控制的严重感染。(8)妊娠期或哺乳期女性患者，不愿采取避孕措施的育龄患者(包括男性)。(9)非恶性胸腔积液。将患者随机分入A组与B组，每组48例。A组中，男性29例，女性19 例；年龄50～70岁，平均年龄(61.54±2.32)岁；腺癌19例，鳞癌24例，腺鳞癌5例。B组中，男性28例，女性20例；年龄50～68岁，平均年龄(59.26±2.43)岁；腺癌22例，鳞癌23例，腺鳞癌3例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组患者均在超声定位下进行穿刺引流，首日引流量≤1 000 ml，然后视患者自身情况调整引流量，充分引流，直到24 h内引流量<100 ml[6]。A组给予顺铂胸腔内灌注治疗：顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，20 mg/支，国药准字H20040813)30～40 mg/m2，d1、d5。B组在A组基础上给予重组人血管内皮抑制素：重组人血管内皮抑制素30 mg/次，d1、d5、d2、d6。

1.3 检测指标 观察并比较两组患者治疗前后鳞状上皮细胞癌抗原、糖类抗原125、癌胚抗原、血管内皮生长因子、低氧诱导因子 1α的水平[7-8]，以及治疗有效率、不良反应发生率。有效率评价标准：完全缓解为恶性积液完全消失，维持4周以上；部分缓解为恶性积液减少≥50%，或积液中肿瘤标志物水平下降≥50%，并维持4周以上；稳定为恶性积液量减少<50%，或增多<25%；进展为积液增多≥25%，且伴有其他进展病灶。

有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%

2 结果

A组完全缓解12例、部分缓解17例、稳定10例、进展9例，有效率为60.4%(29/48)；B组完全缓解23例、部分缓解20例、稳定4例、进展1例，有效率为89.6%(43/48)。两组有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗后的血管内皮生长因子、低氧诱导因子1α水平低于治疗前，且B组低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前后癌胚抗原、鳞状上皮细胞癌抗原、糖类抗原125水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。A组出现胃肠道反应、发热、乏力、白细胞减少、血小板减少、肝功能损害、心电图改变等不良反应63例次，不良反应发生率为131.3%(63/48)；B组出现62例次，不良反应发生率为129.2%(62/48)。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者治疗前后鳞状上皮细胞癌抗原、糖类抗原125、癌胚抗原、血管内皮生长因子、低氧诱导因子1α水平比较

注：与本组治疗前比较，①P<0.05

3 讨论

非小细胞肺癌患者早期症状不明显，临床诊断时常已发展至中晚期，出现了较多的并发症，如大量胸腔积液[9-12]。胸腔积液的形成原因主要有两点：一为肿瘤导致的胸膜血管或淋巴管阻塞，循环回流受阻；二为新生的肿瘤血管通透性增加。因此，杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤血管生成可有效控制胸腔积液。

顺铂是临床上治疗肺癌的常规药物，可抑制细胞DNA复制，发挥抗肿瘤的作用；且其具有抗癌谱广、对乏氧细胞有效等优点。重组人血管内皮抑制素是血管抑制类新生物制品，主要通过抑制血管内皮细胞迁移以控制肿瘤血管再生，阻断肿瘤营养供给，从而使肿瘤细胞得到控制。血管内皮生长因子具有促进血管通透、细胞外基质变性等作用；同时，在多种肿瘤中，其均处于高表达状态，尤其在低氧状态下，其与对应受体结合，使受体磷酸化，激活有丝分裂原活化蛋白激酶，诱导内皮细胞增生。低氧诱导因子1α最早在缺氧肝癌细胞株中被发现。其可在特异性缺氧状态下发挥活性，参与多条信号通路，是传输缺氧信号的中枢；且在心血管、软骨系统、神经胚的形成中发挥重要作用。本研究结果中，两组患者治疗后的血管内皮生长因子、低氧诱导因子1α水平低于治疗前，且B组低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。分析原因在于，重组人血管内皮抑制素可有效阻断内皮黏附分子整合蛋白与内皮细胞选择素，干扰非小细胞肺癌细胞代谢，抑制血管内细胞迁移，抑制细胞生长，降低血管内皮生长因子水平，降低血管通透性，控制胸腔积液，改善缺氧环境，降低低氧诱导因子1α水平。

综上所述，顺铂联合重组人血管内皮抑制素胸腔内灌注治疗非小细胞肺癌并发恶性胸腔积液的临床效果优于单用顺铂，能够降低血管内皮生长因子、低氧诱导因子1α的水平，且不会增加不良反应发生风险。