晚期结直肠癌的内科治疗进展

韦柳霞，张玉梅

(广西医科大学附属肿瘤医院，南宁530021)>

结直肠癌(CRC)是消化系统常见恶性肿瘤之一,是继肺癌和乳腺癌之后我国第三大常见恶性肿瘤，近年来其发病率及病死率呈明显上升趋势，是癌症死亡的第五大最常见原因[1]。CRC的早期症状多不明显，多数患者就诊时已处于晚期,即便接受手术治疗，仍有50%～60%的患者可能出现复发、转移。近年来，化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗的综合治疗提高了晚期或转移性CRC(mCRC)患者的控制率并延长生存期。现就近年来mCRC的内科治疗进展综述如下。

1 化学治疗

1.1 含氟尿嘧啶类化疗药物(FOLFOX、FOLFIRI) 目前治疗mCRC最有效的化疗药物仍为氟尿嘧啶(5-FU)/甲酰四氢叶酸(LV)、奥沙利铂、伊立替康。既往研究已证实5-FU联合奥沙利铂或伊立替康(FOLFOX或FOLFIRI)方案治疗mCRC患者的疗效和生存期优于5-FU/LV单药治疗，FOLFOX与FOLFIRI方案逐渐被临床广泛用于mCRC的一、二线治疗。FOLFOX和FOLFIRI方案疗效相似，美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐互为一、二线治疗。

1.2 含卡培他滨类化疗药物(CapeOX) 卡培他滨是一种通过胸苷磷酸化酶酶促转化为5-FU的口服抗代谢类药物。卡培他滨+奥沙利铂(CapeOX)用于mCRC一线治疗已被证明是有效的，反应率、疾病进展时间和总生存期与FOLFOX组合相似。临床治疗在两者的选择上，取决于化疗不良反应程度及患者的耐受性。2018年中国临床肿瘤学会(CSCO)CRC诊疗指南将CapeOX方案联合贝伐珠单抗作为mCRC患者一、二线治疗，不能耐受联合化疗或维持治疗推荐卡培他滨单药治疗；卡培他滨+伊立替康方案可作为二线姑息方案。

1.3 雷替曲塞 雷替曲塞是新型特异性胸腺嘧啶合成酶抑制剂,抑制DNA合成过程中的胸苷酸合成酶活性,导致DNA断裂,从而杀死肿瘤细胞。Barni等[2]在一项系统回顾中分析了雷替曲塞+奥沙利铂(TOMOX)和霉替曲塞+伊利替康(TOMIRI)一线化疗的疗效。研究纳入735例患者，总体反应率为40%(95%CI34%～46%)，TOMOX为43.9%，TOMIRI为34.1%。加权中位总生存期(mOS)为14.6个月，无进展生存期(mPFS)为6.7个月。中性粒细胞减少和肝脏毒性多见于TOMOX方案，而中性粒细胞减少和腹泻TOMIRI方案多见。与传统的FOLFOX和FOLFIRI方案相比，雷替曲塞基础类药物更适用于患有心血管危险因素不适合5-FU类药物治疗的患者。尽管雷替曲塞在诸多国家获得批准，但其使用仅限于不耐受5-FU的患者，2017 CSCO共识中指出，对于不适合5-FU/LV的mCRC患者可考虑雷替曲塞治疗。

2 靶向药物治疗

2.1 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

2.1.1 西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种EGFR Ig1单克隆抗体，抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和转移，诱导凋亡，从而抑制肿瘤生长。研究证实西妥昔单抗对RAS野生型原发肿瘤位于左侧mCRC疗效更佳[3,4]。西妥昔单抗的临床选择应由原发肿瘤位置和基因突变状态决定。NCCN指南和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)共识均要求在抗EGFR单抗治疗前完善如RAS、BRAF等基因检测。关于左右半结肠的争论，2017年NCCN、ESMO、CSCO纷纷出台指南，限制EGFR单抗在右半结肠患者姑息一线治疗的使用。而对于左半mCRC的靶向选择并未给出倾向性建议，这或许可能成为将来的一个争议性话题；另一个争议性话题是对可切除肝或肺转移的mCRC患者新辅助治疗中，NCCN指南直接删除了关于靶向药物的推荐，但ESMO并未删除。2016版ESMO共识明确指出，除化疗方案外，可考虑更强化治疗，如两药细胞毒化疗联合靶向治疗，或FOLFOXIRI三药联合化疗单独或联合贝伐珠单抗。而我国最新版诊疗规范推荐可根据基因分型选择靶向药物，根据患者危险程度分级选择药物联合治疗。西妥昔单抗联合的化疗方案包括FOLFOX和FOLFIRI，NCCN指南不推荐使用卡培他滨联合西妥昔单抗治疗，如果在一线治疗时已使用了西妥昔单抗，病情进展后不建议继续使用[5]，西妥昔单抗不用于mCRC的维持治疗。

2.1.2 帕尼珠单抗 帕尼珠单抗是一种针对EGFR靶点的全人源化、高亲和性的IgG2单克隆抗体。与西妥昔单抗对比，帕尼单抗与EGFR有更高亲和性,半衰期更长,过敏反应少。研究已证实帕尼单抗联合FOLFOX或FOLFIRI作为mCRC患者的一、二线治疗优于单纯化疗[6,7]。ASPECCT研究中，帕尼珠单抗组和西妥昔单抗组mOS分别为10.4个月和10个月，mPFS分别为4.1个月和4.4个月[8]。研究结果显示帕尼珠单抗在治疗难治性KRAS野生型mCRC患者的效果并不逊于西妥昔单抗[7,8]。

2.2 血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂

2.2.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种阻断VEGFR的重组人源化IgG1单克隆抗体,特异性地阻碍和减弱其与内源性VEGFR结合,抑制内皮细胞增殖及肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生成。与西妥昔单抗比较，贝伐珠单抗与RAS突变状态无关。对于BRAF V600E突变的mCRC患者，CSCO推荐如一般状况较好可考虑FOLFOXIRI±贝伐珠单抗一线治疗。既往PACCE和CAIRO-2研究均认为，标准化疗同时联合EGFR单抗和VEGFR单抗并不能产生协同作用[9]。法国的一项随机、多中心、Ⅱ期研究(PRODIGE 18),旨在评价KRAS 2号外显子野生型mCRC患者，一线经过标准化疗联合贝伐单抗治疗进展后，二线采用化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗治疗4个月时的PFS率[10]。4个月时两组PFS率分别为80.3%、66.7%；mPFS分别为7.1个月和5.6个月；mOS分别为15.8个月和10.4个月。根据PRODIGE 18研究，对于RAS野生型mCRC患者一线化疗+贝伐珠治疗失败后，更倾向于使用二线化疗联合贝伐珠继续治疗[10]。贝伐珠单抗单药治疗或维持治疗不获益，NCCN指南推荐卡培他滨联合贝伐珠单抗或卡培他滨单药维持治疗[5]。

2.2.2 阿柏西普 阿柏西普是一种重组融合蛋白,由VEGFR1、2细胞外结构区的VEGF结合蛋白融合至IgG1的可结晶片段部分,抑制其同源受体结合和激活,导致血管通透性降低并抑制内皮细胞增殖,从而抑制新血管生长。NCCN、ESMO指南均推荐一线使用奥沙利铂联合靶向药物治疗后进展患者，建议选择FOLFIRI/伊立替康联合阿柏西普，阿柏西普未被推荐用于mCRC一线治疗。

2.2.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一种新型的口服多靶点磷酸激酶抑制剂,对肿瘤细胞增殖及血管生成起抑制作用，并可调控肿瘤微环境。CORRECT研究首次证实瑞戈非尼在难治性mCRC中可达到生存期获益[11]。以中国为主的亚洲临床研究证明了瑞戈非尼对延长亚洲患者生存时间疗效明显优于西方人群[12]。此外，REBECCA和CONSIGN队列研究，显示了相似的有效性,瑞戈非尼在所有亚组、突变状态下均有临床获益。根据上述结果推测瑞戈非尼对既往接受过治疗的mCRC临床获益[13,14]。继获得美国食品药品管理局(FDA)和欧盟药品监督管理局批准之后，瑞戈非尼于2017年被中国食品药品管理局批准作为mCRC三线用药。2017年CSCO对于mCRC三线及三线以上标准系统治疗失败患者推荐瑞戈非尼或参加临床试验。

在2018年ASCO上，一项来自日本名为REVERCE的研究，探索了氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康标准治疗失败的mCRC后线治疗模式对比的Ⅱ期研究，瑞戈非尼进展后西妥昔单抗(R-C)和西妥昔单抗进展后瑞戈非尼(C-R)两种治疗顺序的随机对照研究，首次验证R-C是后线首选治疗顺序[15]。对于KRAS野生型mCRC，一旦一线应用贝伐单抗联合标准治疗，出现疾病进展后，继续予以贝伐单抗进行跨线治疗，其后瑞戈非尼抗VEGF，后线抗EGFR[15]。瑞戈非尼是mCRC治疗的一种选择，不过仍有必要进一步鉴别哪些患者更能从该药获益。

2.2.4 阿帕替尼(艾坦) 阿帕替尼是由中国江苏恒瑞医药与韩国、美国联合研发的小分子抗血管生成靶向药物，其高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤新血管生成[16]。阿帕替尼用于晚期胃癌、CRC、肺癌等多种实体瘤的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中显示是安全、有效的。阿帕替尼在治疗mCRC的Ⅰ、Ⅱ期临床研究显示了良好的治疗效果。Liang等[17]的研究报道阿帕替尼作为三线药物治疗难治性mCRC有一定疗效，且耐受性可控。目前针对阿帕替尼的多项研究仍在进行。

2.2.5 威罗菲尼 威罗菲尼是BRAF V600E抑制剂，通过抑制BRAF活性来阻断MAPK通路，但旁路信号引起的EGFR表达上调仍会异常激活MAPK，对于BRAF V600E突变的RAS野生型mCRC患者，双重阻断BRAF和EGFR通路或可对肿瘤生长形成较强抑制作用。威罗菲尼在治疗BRAF V600E突变的CRC患者Ⅱ期临床试验中，单药威罗菲尼并无显示出有意义的结果[18]。Jones等[19]研究结果显示，在西妥昔单抗和伊立替康基础上，增加威罗菲尼治疗BRAF V600E突变的RAS野生型mCRC可延长患者的PFS，提高疾病控制率。该研究提示威罗菲尼对BRAF突变型CRC具有治疗敏感性，与前期研究结果相符。BRAF突变、RAS野生型CRC的患者比例很低，因此需创新疗法来尽可能改善患者预后。伊立替康+西妥昔单抗+威罗菲尼方案能否成为此类CRC患者的治疗选择，需大量临床实践的检验。

3 免疫治疗

3.1 程序性死亡受体1及其配体(PD-1/PD-L1)

3.1.1 尼鲁单抗 尼鲁单抗是一个完全人源的IgG4单克隆抗PD-1抗体。尼鲁单抗用于mCRC初治患者最初的临床试验中，未表现出显著的临床效果，但研究发现1例PD-L1阳性患者接受5个疗程尼鲁单抗治疗后显示出很好的临床效益；6个月后评价为完全缓解；3年后肿瘤评价稳定[20]。随后经进一步研究分析表明，该患者肿瘤伴高微卫星不稳定(MSI-H)。CheckMate 142研究是一个评估在伴或不伴MSI-H mCRC中尼鲁单抗±伊匹单抗疗效和安全性的2期研究[21]。2018年ASCO上Overman等[21]将74例可评价效价的患者分为两组，A组为既往使用FOXIRI方案失败的患者(53例)，B组为既往使用≤2个细胞毒药物治疗失败的患者(21例)。全组客观缓解率(ORR)为34%，疾病控制率(DCR) 62%；两组ORR比分别为26%、52%；A组mPFS为4.2个月，B组尚未达到；两组mOS均尚未达到。研究显示尼鲁单抗用于经治的DNA错配修复缺陷/微卫星不稳定性高(dMMR/MSI-H)型mCRC患者显示出高效持久的疗效，既往接受治疗越少，免疫检查点抑制剂的疗效越好，这一研究分析结果为免疫治疗带来了新启发，尼鲁单抗联合方案或许可用于dMMR/MSI-H型mCRC患者更早期的治疗，如一线治疗[20]。目前尼鲁单抗已获得FDA批准用于标准化疗(FOXIRI方案)失败后的dMMR/MSI-H型mCRC患者。

3.1.2 帕母单抗 帕母单抗是全人源化IgG4抗PD-1抗体。Diaz等[22,23]进行的一项研究，旨在探索DNA错配修复(MMR)状态指导下抗 PD-1治疗在mCRC中的价值，主要研究终点是20周时的免疫相关客观有效率(irORR)和免疫相关的无进展生存期(irPFS)。纳入41例经所有标准治疗后失败的晚期肿瘤患者，根据MMR状态分3组：DNA错配修复缺陷(dMMR)CRC组11例、DNA错配修复正常(pMMR)CRC组21例及DNA错配修复缺陷(dMMR)其他肿瘤组9例，予帕姆单抗10 mg/kg，每2周给药，结果显示，3组20周时的irORR分别为40%、0和71%，20周时的irPFS率分别为78%、11%和67%；dMMR组的mPFS和mOS均尚未达到，pMMR肠癌组的mPFS和mOS分别为2.2个月和5.0个月；研究显示不同dMMR肿瘤抗PD-1治疗均有临床获益，是mCRC治疗的一大进步[22,23]。该研究首次通过MMR基因状态筛选了富集对PD-1免疫治疗有效的mCRC，从某种意义上说，该研究最突出进展是基于基因分型精准靶向免疫治疗，为开创肿瘤精准免疫治疗提供了新启发。此外，由O'Neil等[24]进行的KEYNOTE-028研究再次证实MSI-H患者从抗PD-1治疗中获益。基于上述研究，2017年V1版NCCN指南首次将PD-1单抗(尼鲁单抗和帕母单抗)推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗[5]。

3.1.3 阿妥珠单抗 阿妥珠单抗是全人源化IgG1抗PD-L1抗体。其单药在很多类型肿瘤中均证实有效。已被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和尿路上皮癌的二线治疗。微卫星稳定性(MSS)CRC患者是天然免疫治疗耐受群体，阿妥珠单抗在MSS型CRC的反应率低于其他肿瘤。基础研究发现促分裂原活化蛋白激酶激酶/细胞外信号调节激酶激酶(Cobimetinib)可上调MHC-I类抗原表达，诱导肿瘤内T细胞浸润，因此可能会增强阿妥珠单抗的疗效。有研究报道，阿妥珠单抗联合MEK抑制剂Cobimetinib在治疗进展期实体瘤的Ⅰb期研究中，入组23例CRC患者(22例KRAS突变，1例野生型)，显示中位安全性随访时间是3.78个月(1.1～11.7个月)，ORR是17%，结果表明MSS CRC患者能从该联合治疗中获益，且最大使用剂量时耐受性良好[25]。

3.2 抗CTLA-4 伊匹单抗是全人源化IgG2 CTLA-4单克隆抗体，对黑色素瘤显示有较好疗效，但单药对mCRC疗效一般。CheckMate 142研究中伊匹单抗联合尼鲁单抗治疗dMMRCRC患者在2017年ASCO汇报的中期分析数据较好。2018年ASCO汇报结果显示，119例接受治疗的患者，76%既往接受过≥2线治疗；中位随访时间为13.4个月，ORR为55%，DCR为80%，BRAF突变的患者ORR为55%；在所有治疗有响应的患者中，中位的疗效持续时间尚未达到，数据截止时94%的患者仍持续有效。与基线相比，77%的患者观察到肿瘤负荷下降；9个月的PFS率和OS率分别为76%和87%。对比尼鲁单抗单药方案，尼鲁单抗+伊匹单抗联合方案显示出更高的临床获益率，且安全性可控制[26]。该研究是免疫治疗用于dMMR/MSI-H型mCRC患者的最大样本量研究。

综上所述，晚期CRC的治疗方法众多，涉及化学治疗、靶向治疗、放射治疗和免疫治疗等多种治疗方法和不同学科。对于可切除或潜在可切除mCRC患者，转化治疗选择尤为重要，而对于不可切除mCRC患者，药物治疗选择旨在延长患者生存期、提高生存质量。目前化疗和靶向治疗仍是治疗mCRC的重要手段，免疫治疗的突破带来新的曙光，瑞戈非尼、尼鲁单抗、帕母单抗等新兴药物在目前研究的基础上，如何为mCRC患者带来更大获益，需更深入研究。尤其是帕母单抗等基于基因分型开创精准治疗进展较快，化疗联合靶向药物治疗、免疫治疗等个体化精准治疗将使晚期CRC患者获得更大收益。