α7 烟碱型乙酰胆碱受体在认知功能障碍及神经保护中的作用

战静 徐平

遵义医学院附属医院（贵州遵义563000）

认知功能障碍是指记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断中的一项或多项受损，是一个多因素参与的复杂过程，已经成为全世界关注的社会问题［1］。乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChRs）主要由毒蕈碱受体（muscarinic cholinergic receptors，mAChRs）和烟碱型乙酰胆碱受体（nicitinic acetylcholine receptor，nAChRs）两 部 分 组 成。nAChRs 属于配体门控离子通道，由5 个蛋白亚基组成，其对称地排列成桶状，在哺乳动物大脑中鉴定出不同的nAChRs，α7nAChRs 是最丰富的一种，并在大脑区域如海马和皮质中表达，其与认知注意和学习记忆机制密切相关［2］。认知障碍是神经学和精神病学治疗领域中亟待解决的问题，故本文就α7nAChRs 在认知功能障碍及神经保护中的作用进行综述。

1 α7nAChRs 的分子生物学特点

乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）可通过作用于nAChRs 和mAChRs 来调节海马体中的神经元兴奋性［3］。nAChRs 存在于许多可兴奋的组织中，在突触前后均有发现，这些nAChRs 通过其非特异性阳离子渗透，在神经传递、神经调节、突触可塑性和神经保护等方面具有兴奋作用。因此，nAChRs 定位错误或功能缺陷与许多神经疾病状态相关。α7nAChR 属于同型五聚体，由5 个相同的α 亚基构成，每个亚基由502 个氨基酸组成，包括1 个大的胞外结构域、1个较小的胞内结构域和4 个跨膜结构域（transmembrane domain，TM），其中5 个亚基的TM2 跨膜区域构成中心孔道的内壁，并形成通道的门控结构。胞外结构域N 端是许多α7nAChR 的选择性拮抗剂的结合位点，如α-芋螺毒素和α-银环蛇毒素等［4］。α7nAChR 对钙离子有较高的通透性，能调节钙离子的浓度和神经递质ACh 的释放。α7nAChRs在大脑中维持各种神经元功能，包括（不限于）学习和记忆，ACh 可以通过作用于半胱氨酸环阳离子传导配体门控nAChRs 通道来调节神经元兴奋性，这些受体广泛分布于整个中枢神经系统（central nervous system，CNS），参与多种生理反应，如焦虑，疼痛的中枢处理，食物摄取、尼古丁寻求行为和认知功能［5］。nAChRs 在CNS 中广泛表达，并且介导内源性胆碱能输入和周期性活动以及外源性化合物（如尼古丁和胆碱）的药理作用，行为学研究表明尼古丁改善了学习和记忆等认知功能，但这些行为的细胞机制尚未明确［6］。α7nAChRs 是中枢神经系统中的关键神经递质，在整个外周组织中也有存在，并且在涉及注意力、学习和记忆的大脑区域中高度表达，在免疫细胞中也常表达nAChRs 亚型［7-8］。人神经元烟碱乙酰胆碱受体基因（CHRNA7）编码α7 亚型受体，参与学习与记忆，与多种认知缺陷疾病相关，包括精神分裂症、双相情感障碍、多动症、癫痫、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和Rett 综合征［9-10］。

2 α7nAChRs 的作用机制

经典的ACh 在学习记忆中的作用，不论是形态学或功能学的研究都有大量报道。近年来的证据表明，中枢nAChRs 在神经元的形成和突触可塑性方面有着重要作用。α7nAChRs 具有调节神经元兴奋性的功能，可使神经元处于一种合适的生理状态，维持正常的行为反应，尤其是认知过程。研究表明，大鼠前额皮质α7nAChRs 参与工作记忆和参考记忆，海马高密度的α7nAChRs 参与空间记忆或空间信息的储存。nAChRs 系统在调节注意力和提高认知能力方面起着至关重要的作用，并且α7nAChRs 亚型参与许多认知行为作用［11］。与认知损害和注意力下降相关的神经变性、感觉运动及精神障碍和nAChRs 的表达和功能缺陷有关，nAChRs 的激活产生强烈的改善认知、神经保护、镇痛和抗炎作用［12］。α7nAChRs 除了简单的离子通道外，还介导胆碱能抗炎途径（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）的抗炎作用，其激活CAP 并抑制神经炎症从而改善认知障碍［13-14］。

2.1 α7nAChRs 在AD 中的作用 AD 已成为痴呆的主要原因，它表现为渐进性认知功能障碍与退化神经元，其主要病理特征不仅包括淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）和神经原纤维缠结，还包括神经炎症、胰岛素抵抗、氧化应激和脑血管异常，胞内Aβ 是AD 病理中最早的事件，可引发细胞外淀粉样纤维形成；引起内质网应激、内体∕溶酶体渗漏和线粒体功能障碍；损害突触和神经元功能，导致神经退化，这在临床上表现为记忆和认知功能障碍［15-16］。在更高的认知功能中α7nAChRs 被认为是重要的，并且胆碱能丧失是AD 的病理生理学的基础［11］。胆碱能丧失在AD 发病中主要体现在2 个方面：（1）刺激nAChRs 可以增加大鼠小胶质细胞中的Aβ 的吞噬作用，并抑制了神经元g-分泌酶的活性，从而有助于减轻脑部Aβ 负荷和认知障碍；（2）胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的活性与AD 患者死后脑神经炎斑数量增加相关联。已经在AD 患者的大脑中发现了α7nAChRs 水平的下降和α7nAChRs 的功能障碍［17］。α7nAChRs 活化可激活多种信号途径［18］。α7nAChRs 不仅参与认知功能，其激活也抑制Aβ 的形成，促进淀粉样前体蛋白（APP）的α-分泌酶切割并抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）∕NF-M ∕c-myc 通路的活性［15］。JEONG 等［19］报道，朊蛋白刺激的α7nAChRs 的激活促进了神经元中自噬流的诱导，这在神经保护中发挥了关键作用。α7nAChRs 激动剂——尼古丁可以引起JAK2 的磷酸化，依次激活磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）和蛋白激酶B（Akt），通过增强抗凋亡相关蛋白—B 细胞淋巴瘤∕白血病-2（Bcl-2）的活性，对Aβ 引起神经元凋亡起保护作用。LIU 等［20］的研究结果显示，尼古丁激活α7nAChRs 通过抑制细胞外信号调节激酶1∕2（extracellular regulated protein kinases，ERK1∕2）的磷酸化，能阻止与细胞凋亡基因和增值密切相关的核因子-κB（NF-κB）和原癌基因C-myc 的活化，从而保护Aβ 引起的神经元凋亡，同时也能减少Aβ 在海马和皮质的沉积。不同的a7nAChRs激动剂被测试为潜在的AD 治疗靶点，并在AD 相关的不同体外和体内模型中提供神经保护，在这方面，临床上用于AD 患者的胆碱能药物，如多奈哌齐和加兰他敏，在临床前模型中已经证明了通过α7nAChRs 介导的神经保护性质。此外α7nAChRs 激动剂EVP-6124 目前在轻度至中度阿尔茨海默病患者中处于临床III 期［21］。

2.2 α7nAChRs 在帕金森病（Parkinson's disease，PD）的作用 PD 是一种发病率仅次于AD 的神经退行性疾病，其病理特征是黑质致密区的多巴胺神经元的死亡。这种进行性神经变性疾病的特征是虚弱的运动缺陷，以及自主神经问题、认知下降、情感变化和睡眠障碍，与AD 的情况一样，在PD 动物模型大脑皮层中也观察到了类似的nAChRs降低（主要是α4 和α7 亚单位）［21］。α7nAChRs 在保护多巴胺能变性方面的作用起初源于使用一般nAChRs 激动剂尼古丁的研究，如α7nAChRs 变构调节剂加兰他敏和α 7nAChRs 激动剂DMXB 及ABT-107 均可在大鼠中抵抗6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的黑质纹状体损伤［22］。此外，α7激动剂PNU-282987 在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridin，MPTP）损伤的小鼠中保护免受黑质纹状体损伤，而α7nAChRs 拮抗剂如甲基卡乌头碱（methyllycaconatine，MLA）阻断尼古丁的神经保护作用。这些关于α7nAChRs 激动剂和拮抗剂的研究为这些受体在防止黑质纹状体损伤方面的作用提供了令人信服的证据。烟碱受体激动剂在几个PD 模型具有保护作用，有相当多的证据表明α7nAChRs 是神经退行性疾病的治疗目标，如内源性α7-nAChRs 机制通过调节Wnt∕β-连环蛋白信号在小鼠PD 模型中起关键作用［23］。因此，α 7nAChRs 已被提出为治疗PD 的新药物的靶点［24］。

2.3 α7nAChRs 在精神分裂症中的作用 精神分裂症是一种终生的疾病，其负担常常被低估，作为一种慢性精神疾病，其特征在于错误的感知和逃避现实，它的症状包括阳性（妄想，幻觉）、阴性症状（社交能力减退，冷漠）、认知改变、思维紊乱和精神运动障碍［25］。研究发现边缘系统中的多巴胺能功能亢进和额叶皮质中的多巴胺能功能低下与精神分裂症的病理生理学有关，但精神分裂症的病因目前仍然未知。大多数对精神分裂症的研究都围绕着多巴胺能（dopamine，DA）和谷氨酸能系统进行，而胆碱能系统却很少受到关注。事实上，在精神分裂症中已经报道了胆碱水平升高以及腹侧纹状体和锥体束上的胆碱能神经元的变化，这表明胆碱能神经传递的不平衡可能是疾病的基础［26］。精神分裂症烟碱乙酰胆碱能系统中的α7nAChRs异常通过多种途径得到直接和间接支持：遗传学、尸检研究、感觉门控异常和吸烟研究［27］。在动物中α 7nAChRs 的刺激是促认知的，在选择性α7nAChRs 激动剂的临床试验中，激活受体可改善精神分裂症患者的认知表现，尽管尚未进入后期或FDA 批准，但选定的药物（DMXB-A，也称为GTS-21、TC-5619 和EVP-6124）在精神分裂症患者的试验中显示出一定程度的认知改善［28］。多项尸检研究显示，精神分裂症患者脑部样本中的α 7nAChRs 减少，提示α7nAChRs 在精神分裂症中发挥作用。在过去的几年里，多项关于α7nAChRs 研究已经研究了α7nAChRs 激动剂和α7nAChRs 的正变构调节剂（PAMs）对精神分裂症患者认知功能减退的影响，这些研究支持通过α7nAChRs 激动剂和PAMs 逆转精神分裂症啮齿动物模型中的认知缺陷，包括注意力转移、记忆形成和恢复以及感觉运动门控缺陷，临床上，这些研究涉及新药和药物组合不仅治疗精神分裂症的认知症状，而且治疗精神分裂症的阳性症状［27］。α7nAChRs 亚型已成为精神分裂症治疗的一个特殊靶点。

2.4 α7nAChRs 在术后认知功能障碍（POCD）中的作用 POCD 是涉及记忆、注意力、言语和抽象思维的严重认知缺陷，其在老年患者麻醉手术后很常见，其中约14%的患者在术后3 个月内出现认知功能下降。老年人的比例逐年增加，越来越多的人选择手术和麻醉［29］。最近的一项研究表表明，挥发性麻醉剂异氟醚增加了POCD 小鼠脑组织和初级神经元中TNF-α、IL-6 和IL-1β 的水平，此外，海马神经元凋亡被认为与异氟醚引起的认知功能障碍有关。α7nAChRs 激动剂已显示对POCD 大鼠认知功能障碍有有效改善作用［30］。通过nAChRs 拮抗剂抑制α7nAChRs可能会恶化全身麻醉下手术小鼠的认知功能下降，这表明胆碱能功能障碍是术后认知功能下降的病理机制，这与POCD 大鼠海马α7nAChRs 阳性神经元减少有关，且POCD发病率高，支持胆碱能功能障碍与认知功能障碍之间相关。

2.5 α7nAChRs 的其他作用 癫痫是一种阵发性神经系统疾病，其特点是反复发作和无特定诱因发作，其可诱发或加速认知功能障碍。有证据表明，CHRNA7 在中枢神经系统和周围神经系统广泛表达，其和其部分复制的同种（CHRFAM7A）的基因的15q13-q14 位点与癫痫之间存在联系，研究证实了α7nAChRs 亚基参与年轻患者特发性全身性癫痫（idiopathic generalized epilepsy，IGE）病理生理过程，并指出CHRFAM7A c.497-498TG 缺失或附近的多态性可能在IGE 的发病中起作用。在HIV 感染者中，约有30%～50%的人出现从轻度症状到痴呆的神经系统并发症。HIV 不感染神经元，HIV 相关神经认知下降的分子机制尚不清楚。有几种假说可以解释HIV（+）个体痴呆的发展，包括感染小胶质细胞介导的神经炎症和HIV 蛋白介导的神经毒性。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）相关神经认知下降的分子机制尚不清楚，有几种假说可以解释HIV（+）个体痴呆的发展，包括感染小胶质细胞介导的神经炎症和HIV 蛋白介导的神经毒性，HIV-1 膜gp120 诱导类似于HIV-相关的神经认识障（HIV-1 associated neurocognitive disorders，HAND）患者的神经病理学改变；此外，它还引发α7nAChRs 上调，促进细胞内钙超载和神经元细胞死亡。BALLESTER 等［31］鉴定出哺乳动物脑中最常见的胆碱能受体之一α7nAChRs 作为HIV 诱导的神经毒性中未被认识的贡献者。由于α7nAChRs 在认知过程中的关键作用，以及它不仅在大脑中表达，而且在HIV 感染过程中靶向的多种免疫细胞中表达，因此α7nAChRs 可能成为开发HIV 感染患者HAND 神经保护疗法的药物干预靶点。α7nAChRs 在正常认知过程中的特殊和基本作用及其功能的多样性，使其成为HIV 相关并发症中需要考虑的重要药理学靶点。α7nAChRs 受体激动剂胆碱通过上调α 7nAChRs 水平并诱导缺氧诱导因子1-α（hypoxia-inducible factor 1-α，HIF-1α）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，可能通过促进皮动脉形成和大脑皮层毛细血管，有效减轻永久性大脑中动脉闭塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）大鼠的脑缺血损伤［32］。α7nAChRs 亚型还与其他特定中枢神经疾病的病理生理学相关，包括药物成瘾、抑郁、焦虑和多种神经退行性疾病［28］。

3 小结

综上所述，伴随着人口老龄化，认知功能障碍已经成为神经科学研究的热点，α7nAChRs 在多种CNS 疾病中有积极的作用，可以改善认知功能障碍。而且，大量的动物实验及临床试验都表明，α7nAChRs 激动剂在改善认知功能障碍方面有其独特的优点，有望成为治疗认知功能障碍的靶点。α7nAChRs 激动剂与PAMs 联合使用有望成为一种更为有效的改善认知功能障碍的策略。因此，开发特异、低副作用的α7nAChRs 激动剂是未来治疗认知功能障碍的重要工作。