二甲双胍与结直肠腺瘤患病风险相关性的荟萃分析

胡悦 金武勇 孙超 孙昕

作者单位：830054 乌鲁木齐，新疆医科大学第四附属医院外一科三组1；710032 西安，空军军医大医院老年病科2

胡悦, 金武勇, 孙超, 等. 二甲双胍与结直肠腺瘤患病风险的相关性的荟萃分析 [J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志,2019, 8(1): 58-62.

近年来，随着医学的发展，通过降低危险因素有效地减少了结直肠癌（colorectal cancer，CRC）相关死亡率，但该疾病仍然是西方第三大常见癌症之一，其发展速度正在迅速增加，特别是在亚洲国家［1-3］。CRC在我国的发病率和死亡率均位居前五。由此可见，在其预防、治疗面临严峻挑战。CRC的发病是多基因、多步骤、多途径的过程，与饮食结构、大肠息肉、大肠腺瘤、大肠炎症性肠病等密切相关。二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗，可以通过改善胰岛素抵抗降血糖，成本低、疗效安全。研究发现二甲双胍除降糖外还有潜在抗癌作用［4］。并且在多种肿瘤当中得到证实，如前列腺癌、肾癌等［5-6］。二甲双胍抑癌的能力在体外和体内的基础上都提出了几种可能的机制。例如，抑制蛋白质合成，降低循环胰岛素水平，激活免疫系统，清除癌症干细胞，诱导细胞周期停滞、细胞凋亡［7-8］。这些研究均证实二甲双胍与CRC之间的关系。越来越多的流行病学研究证明二甲双胍可以降低CRC风险，改善CRC预后［9-13］。然而目前尚无研究表明二甲双胍的使用与结直肠腺瘤具有相关性。本文就其相关性做一研究。

资料与方法

一、纳入与排除标准

1. 研究类型：比较二甲双胍与结直肠腺瘤患病风险的随机对照、病理对照试验。

2. 研究对象：（1）纳入对象为完善肠镜检查并诊断为结直肠腺瘤且服用二甲双胍作为降糖药的患者；（2）纳入文献类型不限；（3）文献提供OR和95%可信区间（confidence interval，CI），或提供可以计算OR和95%CI的数据；（4）语言限制为汉语、英语。

3. 干预措施：试验组采用二甲双胍作为降糖药，对照组不采用二甲双胍治疗。

4. 结局指标：（1）OR；（2）95%CI。

5. 排除标准：（1）动物研究及实验室研究（非临床）；（2）无法获取全文的文献，综述及学术会议论文；（3）信息不全，无法获得有效OR和95%CI。

二、检索策略

从 PubMed、Elsevier-Science Direct、Web of Science中搜索关键词：“Metformin”“Colorectal”“diabetes”“adenoma”“polyp”“neoplasia”，万方、维普数据库搜索关键词：“结直肠”“腺瘤”“二甲双胍”“糖尿病”。检索所有关于2型糖尿病使用二甲双胍作为降糖药与结直肠腺瘤患者发病率相关性的研究。搜索从建库以来至2017年7月的所有相关文献。通过阅读标题和摘要，寻找合格的文章。

三、文献筛选及资料提取

由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：作者的姓名、年份、国籍、实验组、对照组病例数目及研究类型等。

四、纳入研究的偏倚风险评价

入选研究类型包括：共计纳7篇文献9项研究，其中James等［14］的文献中纳入3项研究，病例对照研究5项，队列研究4项，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-OttawaScale，NOS）评分对文献进行质量评价，该评分包括八个项目，分为三个部分：评估标准、可比性和结果，总分值9分，≥7分表示文献质量相对较高。具体赋分见表1。

五、统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。用OR的95%CI来评价关联强度。采用I2检验验证各研究间的异质性，检验水准α=0.1。若I2＜50%，P＞0.1表明无统计学异质性，采用固定效应模型；若I2≥50%，P≤0.1表明存在异质性，采用随机效应模型。

结 果

一、文献检索结果

在数据库中检索以下关键词，“diabetes”“adenoma”“polyp”“neoplasia”，按照纳入和排除标准，最后纳入文献7篇，具体见图1。

二、纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入文献基本特征及质量评价见表1。

三、Meta分析结果

最终，7项研究纳入了荟萃分析。纳入文献的研究类型主要是病理对照研究［14-15，17］、队列研究［16，18-20］。研究时限横跨 2001～2013 年，研究人群主要来自美国和韩国，采用NOS评分评价文献治疗，由表1可见纳入文献质量相对较高。其中James的研究对服用二甲双胍对结肠三个不同部位的腺瘤的发病进行了统计。Jain的研究未提及研究涉及的年限。

在结直肠腺瘤中，服用、未服用二甲双胍者中患病人数比较中表现出极端的异质性（I2=57%，P=0.02），采用随机效应模型，结果显示，服用二甲双胍者较未服用二甲双胍者患结直肠腺瘤患病率低（OR=0.83，95%CI 为 0.72～0.95；P=0.008），见图2。

在本文纳入文献的漏斗图中存在不对称的情况，可能存在发表偏倚，见图3。

讨 论

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入文献的基本特征及评分

2型糖尿病中胰岛素抵抗导致后续高胰岛素血症和高血糖症，胰岛素能够通过特异性，高亲和力结合促进有丝分裂到类胰岛素一号增长因子（IGF-1）受体，从而激活多种信号通路［21-22］。研究表明，肿瘤生长可能受IGF-1信号转导轴［23］的影响。二甲双胍治疗可以降低IGF-1水平，改善外周组织的胰岛素抵抗，减轻循环胰岛素水平，可能起到降低肿瘤风险的作用［24］。细胞实验表明二甲双胍可以通过增加诱导DNA的活性氧损伤和凋亡减少细胞存活［25］；还可以活化细胞内腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK），导致其下降调节其下游目标，从而抑制细胞增殖、迁移和入侵［26］。抑制mTOR通路，这是一个下游生长因子信号的效应器，频繁地在肿瘤细胞中活化［27］。此外，体外研究已经显示二甲双胍也可以诱导细胞周期停滞并抑制表达诱导细胞凋亡的细胞周期蛋白D1和视网膜母细胞瘤的磷酸化［28］。动物实验中已经证明了二甲双胍在APCMin/＋中小鼠家族性息肉病中的保护作用［29］。其他可能抗肿瘤潜力的潜在机制二甲双胍包括其肥胖拮抗作用［30］、抗炎作用和肿瘤干细胞杀伤作用［31］。这些数据强有力地支持二甲双胍可能成为癌症治疗选择之一。然而，其发生发展的机制仍然有待进一步的详细研究。

图2 结直肠腺瘤在服用、未服用二甲双胍者中患病人数比较的Meta分析结果

图3 Meta分析结果的漏斗图

本文采用合并的OR和95%CI估计二甲双胍治疗与结肠直肠腺瘤之间的结果。发现二甲双胍的使用可以减少结直肠腺瘤发生率。研究之间存在异质性（I2=57%，P=0.008）。首先，异质性产生的原因可能由研究设计，人种的差异引起。由漏斗图可知可能存在发表偏倚，阳性结果易于发表可能是导致发表偏倚的重要原因，但是，几乎所有的结果均显示二甲双胍具有保护作用。其次，研究中使用二甲双胍的剂量和持续时间尚不一致，大多数二甲双胍研究通常分为两组：二甲双胍组与未使用二甲双胍组，很少有研究提及二甲双胍使用时间及剂量，二甲双胍使用和2型糖尿病患者的结肠腺瘤发生率可能存在剂量反应关系，这是又一异质性的来源。第三，研究中可能存在一些混杂因素影响结果，比如：年龄、性别、体重指数、糖尿病持续时间、糖化血红蛋白、阿司匹林使用和胰岛素使用、吸烟、饮酒史［31］，本文纳入的文章中无法详尽地获取以上信息。且患者在服用二甲双胍降糖的同时可能合并使用其他降糖药，如噻唑烷二酮类，磺脲类以及皮下注射胰岛素降糖，仅观察到二甲双胍的有用活性，可能忽略了其他降血糖药物的作用。未来的研究需要考虑以上可能存在的混杂因素，以便提供更准确的结果用以估算二甲双胍治疗结直肠腺瘤发病率。后序还需要进一步的前瞻性研究，特别是需要进行大规模临床研究和细胞实验以确认结肠直肠腺瘤与服用二甲双胍之间的关系，提高结论的可靠性以及为后期应用于临床作出铺垫。