糖尿病肾病的机制与药物治疗进展

天津市武清区第二人民医院（301700）王万红

近年来，我国的糖尿病肾病发病率显著上升，该病是由糖尿病导致的较为常见的、严重的微血管并发症[1]。目前，临床尚无治疗糖尿病肾病的理想方式，只能通过延缓疾病进展来延长患者生存时间[2]。积极探究糖尿病肾病的发病机制，并针对性研究特异治疗方案，已成为糖尿病肾病研究的重要方向。

1 糖尿病肾病的发病机制

1.1 遗传因素 大部分学者认为糖尿病肾病是一个多基因病，在该病的发生中，遗传学因素发挥着重要作用[3]。大量临床实践证实，并非所有的糖尿病患者都会出现糖尿病肾病这一并发症，醛糖还原酶基因、血管紧张素II受体基因、亚甲基四氢叶酸还原酶基因等多种基因均与糖尿病肾病密切相关[4]。有研究者对708例2型糖尿病患者的血清脂联素基因与微血管并发症之间的关联性进行了专门研究，结果发现，GG型基因患者很容易产生尿蛋白，且更容易发展成为糖尿病肾病[5]。有动物研究实验证实，在1型大鼠模型中剔除TLR4基因，大鼠糖尿病炎症反应降低，TLR4基因可能对糖尿病肾病的发生发展有重要作用[6]。

1.2 代谢紊乱 ①脂质代谢紊乱。糖尿病患者自身血糖代谢紊乱，还会出现脂质异常症状，进而导致肾脏严重受损，严重的会诱发肾小球硬化。②血糖紊乱。慢性高血糖是导致糖尿病并发症的重要基础性因素：第一，高血糖程度直接决定了微血管病变导致并发症的严重程度，两者之间呈正相关关系。第二，相关动物实验研究证实，糖尿病会导致动物视网膜损害与肾脏损害，这与人类糖尿病较为相似。第三，将非糖尿病机体肾脏移植到糖尿病患者身体中，很容易诱发微血管病变，但可同时进行胰脏移植来控制血糖水平。故而，葡萄糖血症是导致糖尿病微血管病变的基础性因素。在还原型辅酶II的影响下，葡萄糖会转化成山梨醇，该物质会蓄积在肾小球以及肾小管部位，进而诱发细胞渗透性水肿、功能结构异常。大量山梨醇蓄积还会导致肌醇耗竭，致使细胞膜上的钠离子、钾离子等失去活性，进而影响肾脏功能。醛糖还原酶活性提升还会致使蛋白激酶C等信号放大，肾小球基底膜增厚，促进糖尿病肾病形成和发展[7]。

2 糖尿病肾病的药物治疗进展

2.1 基本治疗 合理控制患者血糖以及血压水平是糖尿病肾病治疗的重要目标。临床上常用的治疗方式有器官移植、终末期肾脏替代疗法、饮食替代疗法、药物疗法等。药物治疗是控制患者血糖的重要方式，应积极选用肾负担小且损伤小的药物。

2.2 特异性治疗

2.2.1 醛糖还原酶抑制剂 醛糖还原酶抑制剂能有效抑制并阻断多元醇通路的发展。日本有研究者进行了如下研究：实验人员对服用醛糖还原酶抑制剂的患者进行长达五年的尿检，结果发现尿蛋白排泄率只上升了3%，各项肾功能指标与对照组相比（未服用药物）变异幅度没有显著差异[8]。故而，糖尿病肾病患者服用醛糖还原酶抑制剂，能有效保护患者肾脏。

2.2.2 PKC抑制剂 大量临床试验证实，PKC抑制剂对肾病、内皮功能障碍、非增值性视网膜病变具有良好的治疗效果[9]。鲁伯斯塔是现阶段最有希望被应用到临床的PKC抑制剂。动物试验证实，鲁伯斯塔能有效保护动物肾脏，降低肾小球滤过率以及蛋白尿，能有效延缓糖尿病肾病的发生与发展[10]。

2.2.3 ACES抑制剂 氨基胍属于肼化合物的一种，其能有效抑制AGE的形成与聚合，进而抑制醛糖活性以及一氧化氮合酶的活性，具有较高的抗氧化能力。相关实验证实，氨基胍能有效抑制AGE的形成、拮抗细胞凋亡，进而改善糖尿病肾病的病理损害，减少肾小球肥大以及肾系膜增生症状[11]。动物实验研究证实，氨基胍能有效抑制一氧化氮合酶活性，在降低机体血液黏度的同时增强肾脏血流量，抑制肾小球动脉硬化症状[12]。

2.2.4 抗氧化治疗 4-苯基丁酸是临床上常用的治疗小儿遗传性尿素代谢障碍的药物，该药物属于人工合成化合物，其能有效提高内质网蛋白自身的折叠能力，并通过稳定蛋白来促进错误折叠或未折叠蛋白的转运来降低炎性反应。动物实验证实，使用4-苯基丁酸治疗三个月后，观察组大鼠的内质网应急指标PKC磷酸化程度以及GRP78的表达水平显著下降，且肾脏纤维化水平、炎症反应水平以及尿蛋白排泄率均显著下降[13]。

2.2.5 降低炎性反应 己酮可可碱属于磷酸二酯酶抑制剂，其具有减少TNF-a等促炎细胞因子的作用，进而降低氧化应激酶以及炎症反应，保护机体肾脏组织。一项随机对照临床试验表明己酮可可碱治疗糖尿病肾病的有效性与安全性，且具有保护肾脏的作用[14]。西方一项meta研究证实，己酮可可碱能有效保护糖尿病肾病患者肾脏，且无显著不良反应，但因证据强度不足、数量有限，还需要高质量、大样本的研究进一步证实己酮可可碱的疗效。

2.2.6 降脂 临床上应用最广的降脂类药物是他汀类药物，其通过可逆性竞争抑制内源性胆固醇合成。动物实验证实，阿托伐他汀能有效降低2型糖尿病大鼠肾脏细胞的胆固醇合成，进而有效改善大鼠肾脏细胞、形态以及肾脏功能。除了降脂作用外，氨基胍还具有保护血管内皮、稳定斑块以及抗氧化等功效，其作用机制可能与抑制MCP-1炎症因子通路有直接关系。

综上所述，糖尿病肾病这种微血管并发症与遗传因素、代谢紊乱、炎性因子等多因素有关，涉及多种信号传导通路和细胞因子，并通过不同因素之间的相互作用共同导致糖尿病肾病的发生。随着医学研究的进步，越来越多的治疗药物问世，而中药多靶点、多成分的特点被越来越多的学者关注，如何研发机制明确、安全有效的中药产品，也将成为糖尿病肾病研究治疗的方向。