SGLT-2抑制剂在2型糖尿病合并心血管疾病治疗中的应用研究进展

刘毅龙，陈鹏宇，雷 江，张 甜，杨 征，寿锡凌 △

1.西安医学院(西安 710021)；2.西安急救中心(西安 710018)；3.陕西省人民医院心血管内二科(西安 710068)

1 流行病学背景

随着社会经济的发展，我国心血管疾病(CVD)的发病率呈持续上升状态，据《中国心血管病报告 2017》报道，我国心血管疾病现患人数2.9亿， 其中冠状动脉粥样硬化性心脏病 1100万，心力衰竭 450万[1]。而作为CVD主要危险因素及常见的合并症之一，2型糖尿病在我国具有极高的发病率 。《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》所示，18岁以上的中国公民中，9.7%患有糖尿病，其中，知晓率为36. 5%，治疗率 32. 2%，治疗控制率49. 2%[2]。糖尿病患者冠心病的发病率是正常人的2～4倍。2006年中国心脏调查发现，52.9%的冠心病住院患者合并糖尿病[3]。在目前这种情况下，如何对心血管疾病合并2型糖尿病的患者进行安全有效的降糖治疗是需要迫切解决的问题。

2 合并心血管疾病患者的降糖药物应用现状

1998年，英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现，将2型糖尿病患者随机分入二甲双胍组后，其心肌梗死(MI)的发生率明显降低[4]。这使二甲双胍成为T2DM的标准一线治疗药物。然而，大多数服用二甲双胍的患者最终会因疾病进展及血糖控制欠佳而需要调整治疗方案。在2008年，随着罗格利酮由于增加心力衰竭及心梗的风险[5]而退市，美国食品药品监督管理局(FDA)强制新型降糖药物进行心血管结局研究(CVOTs)[6]，我国也根据CVOTs结果及传统降糖药物的随机对照研究(RCT)将降糖药物分为明确心血管获益、中性及其它三类[3]， 其中，明确心血管获益的药物有二甲双胍、利拉鲁肽(GLP-1受体激动剂)、恩格列净(SGLT-2抑制剂)，而SGLT-2抑制剂恩格列净则是第一个完成CVOTs研究并明确具有心血管获益的药物。

3 SGLT-2抑制剂降糖机制及相关研究结果

葡萄糖在人体中不能自由通过细胞膜的脂质双分子层，需通过细胞膜上的葡萄糖转运体进行转运。具体到肾脏中，由肾小球滤过的葡萄糖，通过近曲小管的钠-葡萄糖同向转运蛋白(SGLTs)进行重吸收，而其中最为重要的转运蛋白分别为SGLT-1及SGLT-2，肾小球滤过液中的葡萄糖10%由SGLT-1重吸收，其主要分布于小肠粘膜刷状缘及肾脏近曲小管S3段，90%由SGLT-2完成，其主要分布于肾脏近曲小管S1段。SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2对葡萄糖的重吸收而起到增加尿糖、降低血糖的作用[7]。其代表药物包括恩格列净、卡格列净、达格列净等。而相关研究显示，无论是CVOTs研究或是现实世界数据分析研究， SGLT-2抑制剂均有明显的心血管获益。

3.1 CVOTs研究 作为新型降糖药物上市前的必经之路，CVOTs研究的重要性不言而喻。已完成的两项针对SGLT-2抑制剂的CVOTs研究分别为针对恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究及针对卡格列净的CANVAS-PROGRAM研究。在纳入了7020例患者的EMPA-REG OUTCOME研究中，通过长时间随访观察发现(中位随访时间3.1年)，恩格列净相较安慰剂可以降低心血管死亡风险38%，全因病死率32%，心衰住院率55%[8]，且入组的心衰患者心衰的诊断主要依靠研究者的临床评估而并非血生化指标或辅助检查结果，实际上也许会有更多无临床症状的心衰患者入组[9]。而在纳入了10142例患者的卡格列净心血管评估研究(CANVAS-PROGRAM)中，卡格列净可将复合MACE事件(心血管死亡、非致死性脑梗塞、非致死性心肌梗死)的风险降低14%，与安慰剂组相比， 复合MACE事件中单个事件的风险没有差异。与恩格列净相同，卡格列净同样可以减少心衰住院率[10]。造成恩格列净与卡格列净的研究结果差异有可能来源于入组人群的不同，卡格列净入组患者中仅2/3具有心血管疾病病史， 而恩格列净几乎所有入组患者均有CVD病史。然而，从数据上看，两项研究均显示SGLT-2抑制剂具有明显的心血管获益。

3.2 真实世界数据 随着统计分析工具的不断发展，药物应用的真实世界证据成为药物研发及临床决策的重要依据。最近发表的两项研究为SGLT-2抑制剂的心血管获益提供了进一步的证据。其中，数据来源于6个国家超过300，000患者的CVD-REAL研究是2型糖尿病合并心血管疾病患者的第一项基于真实数据的研究。在CVD-REAL研究中，SGLT-2抑制剂的患者心衰住院率较其它降糖药物组降低39%，病死率降低51%，复合终点发生率下降46%[11]。而在另一项针对北欧人群的CVD-REAL Nordic 研究认为，相对于其它降糖药物，SGLT-2组患者的心血管病死率下降47% , MACE事件发生率下降22%, 心衰相关住院率下降30%[12]。SGLT-2抑制剂在真实世界中应用所提供的心血管获益证据更进一步证明了此类药物的优越性。

4 心血管获益可能机制的探讨

从以上数据可以看出，无论是在RCT临床研究中还是在真实世界数据中，SGLT-2抑制剂均表现出明显的心血管获益，而这种获益的来源，并不仅仅是因为其降低了血糖。既往认为，长期的高血糖状态可导致心脏、脑、肾脏、视网膜等一系列大血管和微血管并发症，控制血糖即可延缓并发症的发生及发展，进而取得良好心血管获益。而随着达美康缓释片与百普乐对照评估研究(ADVANCE)和糖尿病患者心血管危险因素控制研究(ACCROD)等研究的完成，均提示强化血糖控制对减少心血管结局未表现出明显的获益。因此，严格的血糖控制能否减少糖尿病患者的心血管风险一直存在争议。从SGLT-2抑制剂的相关研究来看，EMPA-REG OUTCOME研究中所表现出的良好心血管获益于开始治疗后12周即出现且持续实验全程， 而在开始治疗第12周时，恩格列净组糖化血红蛋白(HbA1C)水平比安慰剂组仅分别降低0.54%(10mg剂量)与0.60%(25mg剂量)[8]，在短期内血糖的轻度影响并不足以产生较安慰剂组的明显心血管获益，而研究中另一项数据也可以从侧面印证这一点，即无论是实验早期还是完成后，与动脉粥样硬化有关的非致死性卒中及非致死性心梗的发生率，实验组较对照组均无明显差异。

那么SGLT-2抑制剂所取得的良好心血管获益来源于什么？实际上，降低糖尿病患者的心血管风险，需从多个方面全方位控制各种心血管危险因素，而恩格列净的心血管获益极有可能来源于对以下危险因素的控制：

4.1 减轻体重 通过增加尿糖的排泄，SGLT-2抑制剂每日可以减少240～320千卡的热量(基于每日尿葡萄糖排泄60 - 80 g)[13]，长期(≥1年)SGLT2抑制剂的临床试验表明, 由尿葡萄糖排泄带来的热量流失可以适度降低体重, 这主要是由于其可以减少身体脂肪含量(内脏和皮下)[14]。与SGLT2抑制剂相关的代谢效应包括脂肪分解增加、脂肪氧化和酮体生成，再加上胰岛素分泌减少和胰高血糖素释放增加也有助于脂肪和体重的减少。与SGLT2抑制剂有关的内脏脂肪减少在降低T2DM、CV并发症的代谢风险中发挥了作用[15]。

4.2 改变能量代谢及利用模式 SGLT2抑制剂可使能量代谢的底物从碳水化合物转为脂质，同时减少胰岛素分泌、增加胰高血糖素释放 (即胰岛素-胰高血糖素比值降低)，进而促进酮体的产生[16]。在使用大鼠模型的研究中，酮体被证明是比脂肪酸和葡萄糖更有效的心脏能量来源，酮体水平的增加会提高线粒体水平的心脏能量代谢效率[17]。而在糖尿病大鼠模型中，应用SGLT2抑制剂并未降低血液中酮体(即乙酰乙酸和β-羟丁酸)的浓度[18]。SGLT2抑制剂所带来的代谢底物利用的变化会对心脏功能尤其是衰竭的心脏功能带来益处，这与EMPA-REG结果中观察到的心脏保护作用相一致[19]。

4.3 降低血清尿酸水平 较高的血清尿酸水平是心血管疾病的独立危险因素。血尿酸水平每增加60μmol/L，高血压发生的风险增加15%～23%，女性心血管病病死率增加26%，男性增加9%[20]。在EMPA-REG研究中，SGLT-2抑制剂可以降低血清尿酸水平10%～15%[8]。尿糖增多后，葡萄糖转运体9(GULT9)对尿糖的重吸收增加而进一步增加尿酸的排泄，降低血尿酸水平。血尿酸水平的降低同样有可能是心血管获益的来源。

4.4 降低血压 SGLT-2抑制剂可在无代偿性心动过速的情况下，平稳降低收缩压(3～5mmHg)和舒张压(2～3mmHg)[21]。在对T2DM合并高血压患者的SGLT2抑制剂的研究中证实了这一点，该研究通过24 h动态血压监测评估血压，在第12周时收缩压和舒张压显著降低[22-23]。收缩压每降低2 mm Hg可使冠心病死亡风险降低7%，使卒中死亡风险降低10%，在EMPA-REG OUTCOME研究中，恩格列净可使收缩压和舒张压分别降低约5mmHg和2mmHg[8]。通过降低血压可以减轻心脏后负荷，降低心肌耗氧量, 这将对心力衰竭患者产生有益的影响。而对于SGLT-2抑制剂的降压机制，目前尚未明确，可能的机制包括渗透性利尿，减轻体重以及直接血管效应(降低动脉僵硬度)等。

4.5 利尿作用 与袢利尿剂作用类似，SGLT-2抑制剂可以减少细胞外液量(5%～10%)[8]，进而减轻心脏前负荷，降低心肌耗氧量，且与其降糖作用相伴的降低血钠的作用也会进一步减少心衰患者的容量负荷。

4.6 保护肾脏功能 糖尿病患者约有20%～40%的概率最终发展为糖尿病肾病，而肾功能不全会进一步影响患者的心脏功能。SGLT-2抑制剂所表现出的肾功能保护作用会使患者的心功能获益。其可降低近端肾小管对钠的重吸收，抑制管球反馈，进一步减少肾血流，减少肾小球超滤和肾小球内压力。对EMPA-REG OUTCOME进行亚组分析发现，在肾小球滤过率 ≥ 30 ml/(min·1.73 m2)的患者中，恩格列净组对比安慰剂组具有明显的肾脏获益表现(罹患肾病或原有肾病恶化概率(12.7%与18.8%)，血肌酐水平翻倍的概率(1.5%与2.6%)，需要进行肾脏替代治疗患者比例(0.3%与0.6%))[24]。肾脏保护作用更有利于心脏功能的恢复，对于糖尿病合并心血管疾病的患者意味着更多的心血管获益。

4.7 胰高血糖素效应 胰高血糖素可调节心脏葡萄糖利用，并具有一定的正性肌力作用[25]。SGLT-2抑制剂可以通过尿糖的排泄增多[26]及对胰腺α细胞的直接作用[27]而增加体内的胰高血糖素水平，这对于降低心衰住院率及心血管疾病病死率有一定的意义。

5 总 结

心血管疾病的治疗需要对多种危险因素同时进行控制，而作为心血管疾病最主要的危险因素之一，2型糖尿病常合并多种危险因素同时存在，在临床治疗上，对于合并糖尿病的心血管疾病患者在降低血糖的同时应综合多因素进行控制。SGLT-2抑制剂作为一种新型的降糖药物，在降糖的同时对多种心血管危险因素产生影响，无论是临床试验还是真实世界中的数据，都表现出明确的心血管获益，而其应用于心衰患者的临床研究也正在进行中，相信未来随着越来越多的临床研究的完成，SGLT-2抑制剂可能会成为合并2型糖尿病的心血管疾病患者治疗上的重要选择。