吉西他滨联合多西他赛二线治疗进展期软组织肉瘤临床观察

李菊明，黄宇旻，马益民，高 峰，韦永中

南京医科大学第一附属医院骨科(南京100292)

软组织肉瘤是一组来源于全身各部位(骨和软骨除外)结缔组织的恶性肿瘤，具有明显的肿瘤异质性，不同病理类型肿瘤的生物学行为和临床转归相去甚远。目前STS的治疗方案仍是以手术为主的综合治疗，但单纯手术切除的患者仍有高达50%的远处转移率。另有相当比例的患者在初诊时就已经伴有肺或其他部位的远处转移，这部分已发生转移的进展期软组织肉瘤患者生存期大约仅为8～12个月[1]。在STS尤其是进展期STS患者的综合治疗中，化疗的作用越来越得到重视，目前软组织肉瘤的化疗药物选择有限，单药有效率超过20%的化疗药物只有阿霉素(ADM)和异环膦酰胺(IFO)，ADM+IFO(AI)方案是目前公认的软组织肉瘤一线化疗方案，而一线药物化疗失败后的进展期软组织肉瘤患者预后极差。然而，近年来有报道发现吉西他滨(GEM)联合多西他赛(TXT)方案(GT方案)治疗晚期平滑肌肉瘤的疗效明显[2]。文献报道[2-3]，GT方案治疗子宫平滑肌肉瘤可能比AI方案更为理想，美国国家癌症综合网络(NCCN)STS临床实践指南已将GT方案推荐作为进展期软组织未分化肉瘤(UPS)和文肉瘤家族肿瘤(ESFT)的二线化疗方案。由于进展期软组织肉瘤患者一般经过前期的手术、放疗、化疗等综合治疗后全身情况相对较差，GT方案在进展期软组织肉瘤患者中的应用安全性尚不十分明确，为此，本研究对GT方案二线治疗进展期软组织肉瘤的疗效和安全性进行临床观察。

资料和方法

收集2013年10月至2017年12月间在我院接受GT方案治疗的17例进展期软组织肉瘤患者的临床资料，具体方案为分别在第1天和第8天使用吉西他滨900 mg/m2，第8天使用多西他赛75 mg/m2；每3周为1个化疗周期，通过回顾性分析患者资料，观察疗效和不良反应。根据美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性反应标准(NCI-CTC)3.0版对患者的不良反应进行评价，每个化疗周期开始前进行血常规和血生化检查，根据前一个化疗周期不良反应的严重程度调整下一疗程药物剂量；若出现粒细胞减少性发热，除调整化疗药物剂量外，同时给予预防性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗，一旦药物剂量下调，则后续化疗时不再上调。因不良反应导致的治疗延迟时间最多为2周[4-5]。最多给予9个周期的化疗。对所有病例随访至死亡或研究截止日(2018年6月30日)，若化疗期间出现疾病进展或不能耐受的不良反应，则提前终止本方案的进一步化疗。

每完成3个化疗周期或临床怀疑出现疾病进展(如原有的症状或体征发生恶化，或出现新的症状及阳性体征)时，按照实体瘤RECIST进行影像学(MRI或CT)检查评估，计算无进展生存(PFS)和总生存(OS)。

应用SPSS 20.0经济学软件对数据进行统计学分析。采用Kaplan-Meier曲线计算PFS和OS。P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

1 一般资料 2013年10月至2017年12月共纳入17例进展期软组织肉瘤患者，其中男性7例，女性10例，年龄25～73岁，中位年龄56岁；病理类型：恶性纤维组织细胞瘤4例，纤维肉瘤3例，滑膜肉瘤、原始神经外胚层瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤各2例，脂肪肉瘤和血管肉瘤各1例。其中13例患者接受过肿瘤局部切除手术，8例接受过局部放疗治疗。原发灶以四肢多见，其次为腹膜后，转移部位最常见为肺(14例)，其次为肝、腹腔等。所有患者都曾接受AI方案的一线化疗，经临床及影像评估肿瘤进展改行GT方案的二线治疗患者。

2 疗效分析 17例患者累计共完成96个周期的化疗，中位化疗周期数为6个(范围：1～9 个)，本研究中，无患者达CR，3例(17.6%)达PR，5例(29.4%) 为SD，9例(53.0%) 为PD，DCR达47.0%。中位无进展生存期为6.5个月，中位生存期为20.0个月。

3 不良反应及处理 17例患者中有14例(82.4%)发生不同程度的白细胞/中性粒细胞减少，是最为常见的不良反应；在非血液学不良反应中，食欲减退和脱发的发生率最高，各有8例(47.1%)，呕吐3例(16.7%)、神经毒性1例(5.9%)、肝功能异常1例(5.9%)。所有非血液学不良反应均为1/2级；3/4级血液学不良反应包括白细胞/中性粒细胞减少4 例(23.5%)、贫血1例(5.9%)、血小板减少1 例(5.9%)。1例患者于第1个化疗周期后出现4级中性粒细胞减少，给予药物减量后未再发生3/4级不良反应；对于3/4级中性粒细胞减少患者化疗结束后给予预防性注射长效粒细胞集落刺激因子(G-CSF),1例患者因治疗间期出现血小板减少，于第8天将药物剂量减至75%。研究期间未出现因不良反应导致的化疗中止，亦未发生中性粒细胞缺乏性发热及输注血液制品事件。所有患者均未出现不能恢复的严重不良反应，也无因化疗致死或退出研究的病例。

讨论

软组织肉瘤是一种相对少见的恶性肿瘤，来源于除骨与软骨以外的间叶源组织，其分类较多，有近20多种组织类型[6]，临床上以恶性纤维组织细胞瘤/多形性未分化肉瘤最为常见，约占总的软组织肉瘤30%；脂肪肉瘤占25%；平滑肌肉瘤占12%；滑膜肉瘤占10%；恶性周围神经鞘膜瘤占6%。STS具有鲜明的肿瘤异质性，不同病理类型的肿瘤生物学行为和临床预后差异非常明显。目前的原发性的STS治疗方案是以手术为主，结合放疗、化疗在内的综合治疗方案，包括截肢术在内的肿瘤扩大切除和局部放疗可以提高软组织肉瘤患者的局部控制率，早期软组织肿瘤以手术和术后局部放疗为主，但术后仍约有50%的患者发生远处转移，术后一旦出现复发和转移，治疗极为困难，而且有10%的软组织肉瘤患者在初诊时就伴有远处转移，发生转移的进展期STS患者预后极差，其总体生存期大多不到1年[1,4]。

进展期软组织肉瘤患者需采用以化疗为主的综合治疗，化疗和分子靶向治疗是综合治疗的重要组成部分，对于降低肿瘤局部复发率、提高患肢的保肢率、减少患者的远处转移率、提高患者生存期和提高患者生活质量都有着积极作用。目前软组织肉瘤的化疗药物选择有限，单药有效率超过20%的化疗药物只有阿霉素(ADM)和异环膦酰胺(IFO)，ADM+IFO(AI)方案是目前公认的软组织肉瘤一线化疗方案[7-8]，而一线药物化疗失败后的进展期软组织肉瘤目前尚无特殊有效的化疗药物，患者的预后极差。目前，吉西他滨、多西他赛、脂质体阿霉素、紫杉醇等多种新药的应用，为STS患者带来了一线希望，但有效率并不高。2016年美国国家癌症综合网络(NCCN)STS临床实践指南已将GT方案推荐作为进展期软组织肉瘤未分化肉瘤(UPS)和文肉瘤家族肿瘤的二线化疗方案。由于进展期软组织肉瘤患者一般经过前期的手术、放疗、化疗等相对较长时间的治疗后全身情况相对较差，GT方案在国人的进展期软组织肉瘤患者中的应用安全性尚不十分明确，目前还未对GT方案治疗国人的进展期软组织肉瘤的疗效及安全性进行过单独的报道。

吉西他滨主要作用于肿瘤细胞的DNA合成。在体内脱氧胞嘧啶核苷磷酸化酶的作用下，转化成为吉西他滨单磷酸、吉西他滨二磷酸(dFdCDP)及吉西他滨三磷酸化合物(dFdCTP)，而后两者是抗肿瘤的有效活性物质。其作用机制有以下二个方面：①dFdCDP是潜在的核糖苷酸还原酶抑制剂。当核苷酸还原酶被吉西他滨抑制，可引起DNA合成中的原料脱氧核苷酸的耗竭，减少DNA合成所需的脱氧核苷酸的量，尤其是脱氧胞苷三磷酸(dCTP)，致DNA合成障碍；②dFdCTP的细胞毒性作用更为主要，经DNA聚合酶作用，dFdCTP 则与dCTP竞争进入DNA 链，插入DNA链中的脱氧胞苷位点，并允许鸟苷与其配对，也即在新的DNA链上加入了1个额外的碱基，其为DNA聚合酶的有效抑制剂，致使DNA合成停止，从而抑制肿瘤细胞生长。此外，持续90 min静脉滴注较传统的持续30 min的静脉滴注相比，能够更长时间地维持血浆吉西他滨的有效浓度，使细胞内的dFdCTP水平能够维持更长时间的有效浓度。多西他赛的抗肿瘤机制与吉西他滨完全不同，通过抑制有丝分裂而干扰细胞的功能，诱导Bcl-2磷酸化而促进肿瘤细胞死亡。吉西他滨和多西他赛分别通过抑制DNA合成以及诱导细胞凋亡起到抗肿瘤作用，两者联合应用在体内实验中也显示出协同效应[2]。

国内外尚无专门针对GT方案在进展期软组织肉瘤患者化疗的疗效及不良反应的临床研究。一项针对晚期以及转移性平滑肌肉瘤的回顾性研究发现，化疗(不限方案)的RR为22%，DCR为69%，中位PFS为5.1个月，中位OS 为11.6个月[9]。Taxogem 研究的亚组分析结果提示，GT方案二线治疗平滑肌肉瘤(19例)的RR为5%，DCR为63%，中位PFS为3.4个月，中位OS为13个月[10]。这两项研究均为本研究的结果评价提供了一定的参考，GT方案二线治疗进展期软组织肉瘤有效率为24%～53%，中位PFS为4.4～5.6个月[2-3]。复发或转移性软组织肉瘤的预后较差，经蒽环类药物作为一线化疗后的中位生存期约17个月[10]。有日本的学者报道[11]，使用GT方案治疗转移性平滑肌肉瘤患者17例，其中10例可以进行疗效及不良反应的评价，结果显示RR为30%，DCR为70%，中位PFS为5.4个月，中位OS为14个月[11]。

在本组病例中，GT方案的RR为17.6%，DCR为43.0%，中位PFS为6.5个月，中位OS为20.0个月；从数值上来看，DCR似乎不如上述文献报道的结果，而PFS、OS则较长。这些数据均证实，GT方案二线治疗进展期软组织肉瘤的疗效肯定，且疗效持续时间较长。当然，本研究的入组病例数较少，疾病谱及原发部位的不同可能也是导致结果存在差异的原因之一。

多项临床研究[2-3、5,10]均已证实，GT方案在治疗复发或转移性平滑肌肉瘤中的价值，但需要进行G-CSF的预防性处理；即便如此，仍有9%～21%的患者发生3/4级白细胞减少，4.2%～6.0%发生中性粒细胞缺乏性发热，各种程度的感染发生率为28.6%～20.0%。在中国，多西他赛的推荐剂量为75mg/m2，而预防性使用G-CSF未被纳入医保范围。在不良反应方面，3～4级的血液学不良反应的发生率从高到低分别为白细胞总数/中性粒细胞计数、血小板数量和血红蛋白的下降，与文献报道相似，但在国人中的发生率相对较低，G-CSF的使用剂量及使用时间也比早期报道的也有明显下降[2-3,11]。此外，本研究中并未出现粒缺性发热、并发感染或因骨髓抑制而需要输注血制品，也无因严重不良反应而导致患者死亡或退组，提示GT方案的患者依丛性和耐受性较好，适合在进展期软组织肉瘤患者使用。有66.7%的患者在肿瘤进展后还能接受其他的辅助治疗也从另一个侧面证实GT方案的不良反应可逆，对患者的生活质量没有产生严重影响，使再次进展的患者还有机会接受更后线的辅助治疗。

进展期的软组织肉瘤患者预后较差，可供选择的治疗方案也不多，从2016年开始NCCN指南把GT方案作为一线方案失败的进展期软组织肉瘤二线治疗方案，但GT方案在国人进展期软组织肉瘤应用中的安全性尚需未见报道，通过本文结果提示，GT方案二线治疗进展期软组织肉瘤有效，不良反应可耐受，值得在临床中进一步尝试应用。