帕金森病脑深部电刺激术靶点的个性化选择

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是常见且经典的运动障碍疾病，同时也是发生率仅次于阿尔茨海默病的中枢神经系统退行性疾病[1]。1817年该病首次描述于James Parkinson的著作《Essay on the shaking palsy》中。PD早期,黑质致密部多巴胺能神经元的死亡导致基底神经节的功能破坏,进而产生运动迟缓、震颤、肌强直等经典的PD运动症状,同时PD还伴有便秘、睡眠障碍等非运动症状，其中一些症状，如嗅觉减退的出现，甚至可早于运动功能障碍十多年[2]。

1 PD外科手术治疗的历史发展与脑深部电刺激手术(DBS)的进展

早先，Russell Meyers提出毁损豆状核袢可以控制震颤和缓解肌强直等症状。1950年，Fenelon在其基础上改良手术方式(相比于Meyers经侧脑室入路，其采用的额下入路毁损豆状核袢更为安全)，手术治疗PD逐渐在神经外科医生中兴起。Irving Cooper运用立体定向架作导航穿刺毁损苍白球内侧部(globus pallidus internus，GPi)开启了开放功能神经外科向立体定向功能神经外科的转变，并逐步确定豆状核袢、丘脑传导束、GPi等常用靶点。由早期的开放功能神经外科向立体定向功能神经外科的发展逐步确立PD的外科手术治疗地位[3]。

DBS是将电极植入病人脑深部的特定核团，结合放置在皮下的脉冲发生器刺激核团，从而达到改善临床症状的作用[4-5]。20世纪80年代，Benabid等[4, 6]首先运用高频电刺激丘脑腹中间核(ventro-intermediate nucleus, VIM)成功治疗具有耐药性震颤的PD病人。此后，丘脑核团的DBS术以可逆、高安全性和参数可调节的优点，逐步取代丘脑核团毁损术。目前DBS已逐渐成为PD病人改善运动功能和提高生活质量的一项常规治疗。近年来,随着对DBS技术认识的不断加深，以及对手术流程的不断优化，DBS技术已逐步趋于成熟，多项对照试验及随访数据表明，DBS手术治疗是一种安全、有效的治疗方案[7-8]。

2 DBS手术靶点的不同选择及疗效分析

PD的外科治疗核心在于目标靶点的正确选择，早在毁损手术治疗时期，神经外科医师就针对病人的不同临床症状，选择性的毁损特定核团[9]。DBS作为一种更为精准的靶向治疗方式，全球的神经外科专家为其制定了一系列严格的标准和指南[10-11]。目前临床上广泛采用的核团主要是VIM、GPi以及丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)。同时，对新靶点——脑桥核(pedunculopontine nucleus，PPN)和后丘脑下区域(posterior subthalamic area, PSA)的研究也逐渐成为热点。

2.1 VIM VIM作为丘脑的亚核团，尽管Vassal等[12]报道1.5-T 核磁共振成像(MRI)的WAIR序列对VIM核团的可视化有所帮助，但是就目前的MRI技术，其是“不可见的”。1987年，Benabid等[4]将VIM作为治疗PD病人震颤症状的靶点，这是DBS的第一次系统应用。随后的多项研究结果表明，对VIM的刺激仅能控制震颤，在僵直和运动迟缓方面的改善不明显[13-14]。此外VIM在情感认知方面的作用目前仍然存在较大争议。堪萨斯大学医学中心的一项研究认为VIM-DBS对于术后情感认知方面没有明显改善[15]，然而Woods等[16]对6例接受VIM-DBS治疗的PD病人进行1年随访研究，发现PD病人可以在神经认知的安全性和生活质量这两个方面从VIM-DBS中获益。因此VIM在情感认知方面的作用仍需要进一步的研究证实。综上，就目前的共识，VIM适合作为PD特发性震颤或者药物难治性震颤病人的治疗靶点。

2.2 GPi GPi位于基底神经节中豆状核的内侧部，参与运动功能的调节。20世纪50年代，38例切除苍白球传出纤维手术术后2年随访的结果显示，切除苍白球传出纤维后，病人的震颤、僵硬症状改善效果显著[17]，虽然由于术后的高死亡率迫使这个手术方式最终被放弃，但是苍白球在改善PD病人运动状况方面的显著疗效得到神经外科医生的极大关注。经过研究发现，相较于切除苍白球传出纤维，将GPi核直接毁损，能够极大地降低PD病人的死亡率，同时在改善病人震颤和僵直方面的疗效也更为显著[18]。于是GPi逐步成为了PD外科治疗的重要靶点。随着DBS技术的发展，1993年GPi和STN相继开始被尝试作为DBS手术靶点运用到PD病人身上。相比于VIM-DBS，GPi-DBS，GPi和STN的优势主要体现在其不仅能控制PD病人的震颤，而且在运动迟缓和僵硬方面也具有明显的改善作用[19-20]。此外，Anderson等[21]近期的一项研究表明，患有比萨综合征的PD病人可以从双侧GPi-DBS中获益，在长期随访中显示病人的轴向畸形角度及背部疼痛都有一定程度的改善。

2.3 STN STN呈透镜状，体积约40 nm3,位于丘脑腹侧，黑质的背侧及内囊的内侧。其前方及侧方被内囊纤维包裹，从而与苍白球分开。其腹侧为大脑脚和黑质，红核靠近STN的中后部。STN通过背侧的豆核束与腹侧丘脑分开。目前普遍认为的STN-DBS最佳位置在STN运动亚区的中心部[11]。在Limousin等[22]第一次报道了3例双侧STN-DBS的病例研究后，STN-DBS得到不断的发展，逐渐成为与GPi同样重要的靶点，甚至在近几年的研究中逐渐取代GPi，成为DBS的首选靶点。

因为GPi-DBS与STN-DBS对PD运动症状都有明显的改善作用，但又彼此存在一定差异，所以在GPi-DBS与STN-DBS的选择上一直都是神经外科医生的讨论热点。Anderson等[23]在2005年的一项23例STN-DBS和GPi-DBS的随机对照研究中发现，在病人的帕金森病综合评分量表(UPDRS)评分上，STN-DBS显示出较为明显的优势，尤其是在改善运动迟缓症状方面疗效突出。同样，在2013年，128例接受GPi核团和STN核团DBS手术的随机对照研究显示，基于学术医学中心线性残疾量表(AMCLDS)的评估，2组病人在改善病人运动症状之间没有明显的统计学差异，但是接受STN靶点治疗的病人在“关”期的运动症状改善方面似乎具有优越性[20]。例如，与GPi-DBS治疗相比，接受STN-DBS治疗的PD病人术后药量减少更多[23-24]。值得关注的是，多项随机研究同时指出，STN-DBS和GPi-DBS在认知下降的风险上也是存在差异的。Flotter等[24]研究发现，DBS术后24个月时，STN-DBS病人在处理事务的速度和记忆能力上略逊于GPi-DBS病人。Weaver等[25]对DBS术后病人随访研究也同样发现这一现象。Odekerken等[26]在2015年的另一项114例DBS病人参与的对照研究中发现，选择STN和GPi靶点，在神经心理方面的预后上差异是没有统计学意义的，但是接受STN-DBS病人似乎在思维速度、注意力和语言上具有更大的减退风险。另一方面，从经济效益上来说，刺激GPi靶点需要的电压较大，耗能比STN-DBS更高。因此，尽管现在STN-DBS是神经外科最常选择的治疗靶点，但是必须注意的是，STN-DBS在认知功能上的手术风险要高于其他靶点。对于伴有认知障碍或者抑郁症的以运动障碍为主的PD病人，GPi-DBS仍是最优选。

2.4 PPN PPN位于脑桥基底部，脑干被盖，呈柱状，是一个已知的运动调节中枢，主要由致密部(pars compacta, PPNc)及分散部(pars dissipata, PPNd)的神经元组成。目前认为，前者与维持姿势及运动步态有关，后者与程序性运动的启动有关[27]。针对中、晚期PD病人出现的轴性症状，如姿势不稳、步态失调和冻结步态等，无论是药物治疗还是STN-DBS、GPi-DBS或者VIM-DBS等脑深部刺激靶点的治疗都不理想。21世纪初，Mazzone等[28]首次在试验报道中指出通过PPN核团低频电刺激，可以明显改善病人的中轴症状临床评分。Plaha等[29]也同样指出，双侧低频PPN电刺激可以有效降低PD病人的UPDRS评分。一项基于六个研究报告的荟萃分析表明，PPN-DBS在改善姿势不稳和步态失调(postural instability and gait difficulty, PIGD)以及冻结步态方面有显著的效果[30]。Stefani等[31]认为，低频PPN电刺激联合高频STN电刺激，在改善晚期PD病人的PIGD方面具有肯定的疗效。尤其是在药物治疗初期，联合刺激比单一核团的刺激更有效。以上临床研究结果初步表明，PPN-DBS在改善PD病人的PIGD方面有确切的疗效，因此PPN逐渐被接纳为外科手术治疗PD的又一个潜在靶点。

2.5 PSA PSA是一个广泛的概念，主要包括未定带(zona incerta)、Raprl区以及红核最外侧区域。早期，PSA就是外科治疗震颤的靶点之一[32]。21世纪初，Blomstedt等[33]指出PSA-DBS可以有效抑制PD病人的震颤。几项小型的、回顾性研究表明，与VIM-DBS和STN-DBS相比，PSA-DBS在控制震颤上具有优越性[34-35]。有医生尝试将电极以背部接触VIM，腹部接触PSA的摆放方式治疗以震颤为主要症状的PD病人，但实际上，到目前为止，并没有关于PSA-DBS治疗方面的确切建议。

3 总结与展望

STN和GPi作为PD治疗的主流靶点，这两个目标靶点在改善PD病人运动症状方面具有相似性。在术后抗PD药物剂量减少上，STN-DBS具有明显优越性，对于存在多巴胺能药物引起行为障碍的病人应当首选STN-DBS。但是需要注意的是，STN-DBS在认知功能上的手术风险略高于GPi-DBS，尤其是那些术前已经有语言和认知障碍的PD病人，GPi-DBS是更优的选择。另外，对于那些运动功能相对良好但是伴有致残性震颤的病人，可以从VIM-DBS中获得更好的疗效。同时近年来PSA-DBS的出现，逐步有替代VIM成为治疗震颤的更优目标靶点，相比于VIM-DBS，其优点在于对PD病人的其他症状也有很好的控制效果。最后，鉴于以上3种靶点联合左旋多巴类药物的治疗对于病人的轴性症状并没有明显改善效果，对PIGD方面改善明显的PPN-DBS或许是以轴性症状为主的PD病人的首选靶点。但是临床案例依旧很少，需要更多的前瞻性的盲法临床试验验证其有效性。

同时我们也要注意到,目前PD治疗方法(包括药物和手术)都不能治愈PD，也不能阻止疾病的进展。随着解剖定位、影像学技术的不断进步，以及对于靶点认识程度的逐渐加深，越来越多的学者提出多靶点刺激代替以往的单一靶点刺激，从而达到全面改善PD病人症状的目的。在采用DBS术治疗PD的几十年中，神经外科医生不断地探索治疗的最佳靶点，但是目前尚无普遍共识。临床医生应该根据PD病人的具体临床症状针对性地选择DBS手术靶点，在最大程度改善症状的同时，尽可能地降低手术不良反应，提高病人生活质量。