神经肽Y的促摄食作用及其调控机制

关键词：神经肽Y；Y受体；摄食；核团

神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)是一种广泛分布于中枢及周围神经系统的神经递质。中枢神经系统中，在下丘脑、大脑皮质、海马、纹状体、嗅球及中脑中均有分布。在周围神经系统中，NPY分布在交感神经、肾上腺神经纤维以及肾上腺嗜铬细胞，此外在支配肺脏、尿道、脾脏、血管以及生殖器官的神经纤维中也表达NPY[1]。NPY最早是由Tatemoto在1982年从猪脑中分离出来，之后Stanley等[2]发现它与摄食调控相关，将NPY注入下丘脑室旁核(PVN)中可以增加食物的摄入。此后进一步的试验证明在脑室中注入NPY可以剂量依赖性的增加食物的摄入并且降低能量消耗，长期注射NPY会引发摄食量的增大而进一步导致肥胖的产生。在反刍动物中也有类似的研究报道，Miner等[3]报道，在饱食绵羊的侧脑室中注射2.35 nmol的NPY，30 min内摄食增加154%，同时可以增加瘦素的表达并且降低生长激素的水平，表明NPY对哺乳动物脂肪的生成以及生长发育具有一定的作用。此外，禁食试验研究发现，禁食72 h后NPY前体增加了2.6倍，细胞定位发现在下丘脑弓状核(ARC)内NPY前体mRNA含量增加[4]。食源性肥胖大鼠模型、瘦素缺乏等肥胖模型的NPY表达水平均升高。而脂肪分泌的厌食因子瘦素可以降低NPY诱导的摄食。由此，我们可以看出NPY与能量的摄入紧密相关。下丘脑参与摄食行为、温度调节、睡眠与觉醒等多种生理活动调节，而与摄食行为相关的研究在1930年就开始了。下丘脑ARC是NPY的主要来源，它将外周营养相关的信号整合后进一步调节摄食行为。本文主要对NPY的结构以及下丘脑ARC、PVN、腹内侧核(VMN)、背内侧核(DMN)、外侧区(LHA)中NPY的摄食调控作用及机制分别进行阐述。

1NPY组成及结构

NPY是由36个氨基酸组成的活性单链多肽，富含酪氨酸，C末端具有α-酰胺结构，具有多种生物活性[5]。它与胰多肽家族另外2个多肽：胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)和酪酪肽(peptide YY，PYY)具有较高的同源性，都拥有发夹样三维结构，也可以叫PP折叠。此结构使分子的两端靠拢以利于与受体结合。对人、猩猩、牛、狗、大鼠、鸡、青蛙、斑马鱼等9个不同物种的NPY全基因序列分析发现，NPY基因具有高度的进化保守性。在核苷酸水平上，人与斑马鱼的同源性最低，同源性仅为75%，而在氨基酸水平上保守性为89%[6]。NPY进化的高度保守性表明它在有机体正常生理功能的维持中发挥着重要的作用。

2NPY促摄食作用及其机制

NPY广泛分布于中枢及外周神经组织中，在参与运动、学习与记忆、焦虑、癫痫、昼夜节律以及血管功能等具有重要生理功能。下丘脑NPY主要来源于ARC中的NPY神经元，该神经元也共表达促摄食的刺鼠基因相关蛋白(agouti gene-related protein，AgRP)神经肽。ARC通过NPY神经元将其整合后的信息投射到下丘脑其他不同核团的神经元中，包括PVN、VMN、LHA及DMN，进一步在促摄食调控中发挥作用[7]。

2.1ARC对摄食的调控

ARC位于第三脑室底部，与室周器正中隆起相邻。正中隆起缺乏血脑屏障，这个区域的毛细血管内皮是网状的，因此血液中的分子到ARC的渗透性要高于下丘脑其他的区域。多种与摄食相关的分子如胃饥饿素、瘦素、胰岛素等从血液进入ARC并与神经元上相应受体结合调节摄食行为，所以可以把ARC看作摄食信号的整合器。ARC中主要有2类作用相反的神经元来参与能量平衡的调控：一类是促进摄食的NPY神经元，另一类是抑制摄食的阿片黑素促皮质激素原(proopiomelanocortin，POMC)神经元。此外，NPY神经元也表达AgRP和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)，POMC神经元也表达可卡因及苯丙胺调节转录子。ARC中NPY神经纤维末梢密集地分布于ARC的POMC神经元上。NPY/AgRP神经元是一类共同表达NPY和AgRP的神经元，小鼠在自由摄食的条件下94%的NPY神经元表达AgRPmRNA，在禁食条件下99%的NPY神经元表达AgRPmRNA[8]。有研究表明NPY/AgRP共表达神经元的促摄食作用独立于NPY对POMC神经元的抑制[9]，说明NPY可以通过不同的途径来调节摄食功能。腺相关病毒载体在大鼠ARC过表达NPY，可诱发过量摄食、体重持续增加最终导致严重的肥胖；以NPY为靶标的miRNA下调ARC的NPY表达，虽没有影响食物的正常摄入或者体重的正常增加，但是对于禁食后再摄食的应答减弱甚至消失[10]。选择性沉默ARC的NPY/AgRP神经元可以显著降低成年大鼠的摄食以及体重，但是对于新生小鼠食物的摄入则没有显著的变化[11]，其原因可能是ARC的神经纤维可以投射到PVN、DMN、LHA并对摄食进行调控，但是在发育初期投射到各个核团的神经纤维还没有完全成熟[12]。由此可以看出在ARC相关的摄食回路在发育完成以前存在其他的路径补充，或者说对ARC的调控还有其他的补偿机制。NPY通过其神经纤维直接作用于POMC神经元突触后Y1、Y2受体，导致细胞膜超极化，抑制细胞放电，阻止了厌食信号的传递[13]。

2.2PVN对摄食的调控

PVN是ARC的NPY能神经纤维投射最重要的靶标之一，早有研究表明，PVN中NPY与摄食行为相关。禁食3 d后大鼠PVN中NPY的含量显著增加，补充食物在进食的过程当中NPY含量显著降低[14]。这表明PVN中的NPY可以唤起动物的摄食行为。将NPY注入PVN能促进食物的摄入并且降低棕色脂肪解偶联蛋白和磷脂酶mRNA的表达[15]，NPY慢病毒重组载体注射入大鼠PVN中使NPY过表达，观察到摄食与体重增加，易诱发肥胖和葡萄糖代谢紊乱[16]。在特殊条件下，PVN中NPY的表达模式会发生变化：与对照组相比，早期离乳大鼠成年后，其PVN中NPY处于高表达状态，进而长期呈现摄食过量，更易产生肥胖[17]。一方面表明PVN中NPY食欲的调控起到重要作用，另一方面也说明早期的营养信号对于摄食通路的形成十分关键。PVN中有多种神经元(催产素神经元、促甲状腺素释放激素神经元等)可以刺激ARC中NPY/AgRP神经元，而兴奋的神经元则通过NPY/AgRP神经纤维抑制PVN中的厌食神经元形成促摄食回路[18-19]。

NPY是通过突触前与突触后机制调控PVN的神经活动，对于前者，在PVN中，NPY将会抑制小胞体神经元上GABA能突触GABA的释放，进而降低NPY对于摄食的效应。这解释了为什么虽然具有高表达NPY的肥胖大鼠对NPY促摄食反应不明显[20]；对于后者，NPY通过膜超极化抑制PVN中表达黑皮质激素受体4的神经元，进而调节摄食行为[21-22]。

2.3VMN对摄食的调控

VMN是下丘脑早期被发现与摄食有关的区域之一。有大量证据表明VMN在摄食行为中起到重要的作用。神经成像研究表明，在摄食过程中，VMN的活动显著增加而它的神经元激活会抑制摄食行为。VMN对于具有促摄食作用的NPY具有高度的敏感性，它与受体结合，可以降低VMN神经元的放电。VMN中有大量的NPY阳性纤维，可以与其神经元树突形成突触连接，释放的NPY可以激活突触后膜Y1受体而活化该神经元的钾离子通道，使其超极化并降低其兴奋性，而直接抑制VMN的神经活动[23]。VMN中的兴奋性神经元投射到ARC中的POMC神经元使其激活，从而抑制摄食[24]。

2.4LHA对摄食的调控

LHA在摄食调控中发挥着关键作用，相对于PVN，电刺激LHA会引起厌食行为。因此，临床上应用电刺激LHA来进行有效地减肥[25]。下丘脑LHA中注射NPY会诱发强烈的摄食行为。同样，在LHA中注射腺相关病毒(adeno-associated virus，AAV)载体，使其长期过量表达NPY，会导致食量的增大及体重增加[26]。LHA中有2类主要的促摄食神经元，即促食欲素(orexin)神经元和黑色素凝集激素(melanin concentrating hormone，MCH)神经元。orexin神经元是下丘脑中普遍存在的兴奋性神经元，orexin神经元与ARC中NPY神经元有反馈联系。免疫组化结果表明，LHA有大量的来自ARC的NPY神经纤维分布，而且投射到orexin神经元的纤维要比投射到MCH神经元的NPY纤维更加密集[27]。在LHA中的orexin神经元也将神经纤维投射到ARC中的NPY神经元。兴奋的orexin神经元能使NPY的表达增加，使食物的摄入增加。这暗示着ARC-LHA构成调控摄食行为神经环路，但是NPY轴突也可能来自于其他核团，比如脑干和外侧漆状体[28]。

2.5DMN对摄食的调控

DMN含有大量的促摄食NPY神经元，其神经纤维投射到PVN、LHA、穹窿周区。电刺激DMN会引发大量摄食，而损伤DMN则可诱发厌食，表明该核输出的信号主要是促摄食作用。DMN对于小鼠的摄食回路的正常发育起到了非常重要的作用：出生后，ARC中NPY神经元投射还不成熟，它陆续投射到DMN、PVN和LHA这些区域。其中，从ARC到DMN的投射发育最快，在出生后第6天就已经完全建立起来了[12]。DMN中NPY短期表达，可能增加对能量需求：在出生后快速生长的时期中，NPY表达量增加，到成年时期NPY含量降低，一直维持在较低水平。而怀孕的雌性动物需要大量的食物来满足能量需求，DMN中NPY含量升高[6]。杨亮等[29]的研究表明，瘦鼠DMN两侧通过AAV介导过量表达NPY会导致摄食与体重的增加，相反，沉默NPY基因会改善大鼠肥胖症状。由此说明DMN在NPY摄食调控中起到了重要的作用，它的异常调节会引起代谢紊乱而导致肥胖。DMN中的NPY基因敲除增加了对胰岛素的敏感性，能提升葡萄糖耐受力，防止高脂饮食诱导的高血糖症与高胰岛素症的发生。这表明该核团NPY在葡萄糖稳态的维持中也发挥着一定的作用[30]。在长期限量进食后，DMN中NPY基因的表达上升，而短期食物的剥夺则没有影响到该基因的表达[31]。与ARC中NPY受瘦素的直接调控相比较，DMN中NPY则是由脑胆囊收缩素和其他分子来调节的。用AAV-RNA干扰敲除肥胖OLETF(otsuka long-evans tokushima fatty)大鼠DMN中的NPY基因，会诱发摄食下降，且肥胖与葡萄糖耐受性也均显著改善；并且大鼠DMN中NPY基因的敲除会促进棕色脂肪的生成，棕色脂肪的增多进一步会阻碍食物诱导的肥胖发生[32]，而且DMN神经元的刺激与去抑制均会导致肩胛褐色脂肪交感神经的活动增强，进而提升褐色脂肪的水平及体温[33]。

3摄食相关的NPY受体

NPY受体是Gi/Go-蛋白偶联受体，简称为Y受体。它们也可被PYY以及PP活化。Y受体有Y1～Y8 8个亚型受体[34]。绝大多数物种体内存在Y1、Y2、Y4及Y5受体，且NPY优先与Y1、Y2及Y5受体结合，而与Y4的亲和力相对较弱；Y3受体被认为只在药理学数据上存在，而啮齿类、灵长类及人类的该药理学特性受体还未被发现；Y6受体在人体中没有功能，在大鼠中没有发现；Y7和Y8受体在哺乳类动物中也未发现[35]。氨基酸序列同源性分析结果表明各亚型受体间的同源性极低，其中Y1、Y4、Y6间的同源性相对较高，但也仅有50%；Y2受体与这3个受体序列的同源性仅为30%，与Y4的也仅有31%。在上述受体中，Y4的可变性较Y1、Y2及Y5的高，其原因可能是它的内源性配体可能是PP而不是NPY或者PYY；然而，Y1、Y2及Y5间的同源性也仅有27%～32%，但它们却结合着相同的配体。虽然，上述Y1、Y2及Y5受体广泛存在于下丘脑、脑干、血管、肺脏、肾脏、肾上腺、胃、结肠、心脏、胰腺及肠道中，但是，其中Y1受体在下丘脑能量代谢调控中发挥着主导作用[36]。

3.1Y1受体与摄食调控

Y1受体在大脑中广泛分布，包括大脑皮质、丘脑、海马、杏仁核、外侧漆状体、孤束核、下丘脑、孤束核。下丘脑中Y1受体则主要表达在ARC、PVN、DMN、VMN。Y1受体常与Y5受体共表达在同一个细胞[37-38]。除了在中枢神经系统以外，Y1受体mRNA在啮齿动物心脏、肾脏、胰腺、骨骼肌、骨髓和肺中大量表达，在人的结肠、肾脏、肾上腺和心脏中也有表达。

单基因肥胖大鼠模型Zucker肥胖大鼠(fa/fa)与瘦鼠(FA/FA)模型相比，下丘脑中Y1受体mRNA的表达水平上升25%[39]，这一研究结果与NPY在肥胖动物中诱导的摄食反应降低相一致。在食源性肥胖(diet induced obesity，DIO)敏感型大鼠中Y1受体的表达水平上升，而在DIO抗性大鼠中Y1受体的表达水平则下降，表明Y1受体基因的表达水平与肥胖易感或者肥胖发生相关[40]。在上述DIO模型小鼠中，ARC中Y1受体mRNA水平的变化，但是，在VMN和DMN中Y1受体mRNA的表达则均下调，表明雄性肥胖的易感性与Y1受体在VMN与DMN中的表达变化有关[41]。此外，有研究报道，禁食或者食物缺乏会导致Y1受体在ARC和PVN中的表达下调[42-43]，这表明Y1受体在ARC和PVN中的表达变化在能量平衡中发挥着重要作用。

3.2Y2受体与摄食调控

免疫组化研究表明，Y2受体主要表达在嗅球、伏隔核、杏仁核、海马体、下丘脑及孤束核等小鼠脑区；在小鼠下丘脑中，Y2受体主要表达于ARC、PVN和LHA。此外，在胃肠道、心血管系统以及脂肪等外周组织中均有Y2受体的表达[44]。虽然，在大鼠中，禁食对ARC中Y2受体基因的表达不会产生较大的影响，但是，DIO敏感模型下丘脑Y2受体的表达会明显上升，而在DIO抗性模型中该表达则明显下调[40]。以上结果说明，Y2受体在长期能量代谢平衡的调控中发挥着重要作用。进一步研究表明，敲除小鼠外周的Y2受体基因可以防止食物诱导的肥胖，而且内脏脂肪Y2受体的高表达与肥胖相关[45]。

3.3Y5受体与摄食调控

在人和大鼠下丘脑中，Y5受体的mRNA在PVN、ARC、LHA、DMN、VMN中均有较高的表达。与Y1相似，Y5受体也具有促摄食作用。然而，在Zucker肥胖大鼠模型中，下丘脑Y5受体mRNA的表达下调；同样，在ob/ob肥胖大鼠模型中，下丘脑ARC、VMN及DMN中Y5受体mRNA的表达也均显著下调。但是，与遗传肥胖模型相比，DIO敏感性模型下丘脑Y5受体mRNA的表达却被上调[40]；此外，Y5受体mRNA的表达水平会因能量摄入的限制而进一步下调。由此表明，Y5受体在下丘脑促摄食调节中的作用机制是复杂的，会因不同的干预手段或诱因而发生改变。

4小结

下丘脑NPY系统在机体摄食与能量代谢调控中发挥着重要作用。该系统将能量平衡中枢与边缘信号在ARC中与黑皮质素系统进行整合；其后，ARC中NPY系统进一步通过神经纤维将其整合后的信息投射到下丘脑PVN、VMN、DMN和LHA不同核团的神经元中；最后，释放的NPY与不同亚型受体相结合，通过各神经元及外周相关分泌信号间的反馈作用联合调控着机体的摄食与能量代谢。机体所处的能量状态影响着体内激素的水平，NPY表达水平提高会抑制黄体生成素的生成，进而影响着家畜的生殖行为[46-47]，所以对家畜的能量代谢与生殖的深入研究可以为提高家畜的产量奠定基础。另外，代谢性疾病患者在全球范围内与日俱增，严重影响着人类的健康与发展，到目前为止，尽管有关“摄食和能量代谢调控的研究”已取得巨大突破，但因其调控网络的多元化及其复杂性，多种外周与中枢能量平衡信号与NPY系统相互作用，“下丘脑NPY系统参与摄食和能量代谢调控”的具体机理还需进一步深究。

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(责任编辑武海龙)

The Orexigenic Role and Mechanism of Neuropeptide Y

WANG Guowen1SHAO Baoping2DING Yanping1*

(1. School of Life Science, Northwest Normal University, Lanzhou 730070, China; 2. Institute of Zoology and Developmental Biology, College of Life Sciences, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China)

Abstract:Neuropeptide Y (NPY) is a neurotransmitter widely spread in central and peripheral nervous system for sustaining homeostasis. The prominent role for NPY is its regulation of food intake. NPY neurons are mainly localized in arcuate nucleus (ARC) of hypothalamus. The projection of these neurons mainly reach paraventricular nucleus (PVN), ventromedial nucleus (VMN), lateral hypothalamic area (LHA) and dorsomedial nucleus (DMN) of hypothalamus forming synaptic connection and further regulate food intake. NPY receptors are Gi/Go-protein coupled receptors including Y1 to Y8 8 kinds of subtypes. Y1 receptor plays a major role in the regulation of energy metabolism. This article reviews the structure of NPY and its role of regulating food intake in ARC, PVN, VMN, LHA and DMN providing basic material for relative research.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(2)：385-391]

Key words:neuropeptide Y; Y receptor; food intake; nuclei

*Corresponding author, associate professor, E-mail: dingyp05@163.com

中图分类号：S811.3

文献标识码：A

文章编号：1006-267X(2016)02-0385-07

作者简介：王国文(1988—)，男，青海乐都人，硕士研究生，从事高原动物营养代谢研究。E-mail: jimmy123wgw@163.com*通信作者：丁艳平，副教授，硕士生导师，E-mail: dingyp05@163.com

基金项目：国家自然科学基金项目(青年基金31000190；地区基金31060141)

收稿日期：2015-09-01

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.02.011