托伐普坦对低蛋白血症心力衰竭病人利尿效果研究

低蛋白血症是充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)病人的独立危险预后因素[1]。低蛋白血症是袢利尿剂产生利尿剂抵抗(diuretic resistance) 的重要因素[2]。根据Starling定律，由低蛋白血症引起的低血浆渗透压导致血管内液体向血管外转移，从而促进了心源性肺水肿的发生[3]。临床上加用白蛋白后能提高袢利尿剂的利尿效果，但白蛋白不仅费用高且不易得到。托伐普坦(Tolvaptan)是血管加压素V2受体拮抗剂，是一种新型口服利尿剂。托伐普坦产生不含电解质的自由水利尿，水排出后，血管里的渗透压增高，组织里的水就被吸引到血管里，这样既有利于消除组织水肿，也有助于维持血管内的容量稳定[4]。据报道，托伐普坦可改善肝脏水肿，而不依赖于血清白蛋白水平[5]。然而，在中重度低蛋白血症的高龄CHF病人中，托伐普坦的疗效与安全性尚未明确。本项研究的目的是明确托伐普坦在高龄中重度低蛋白血症CHF病人中的利尿效果。

1 材料和方法

1.1 研究对象 本研究纳入了2013年6月至2018年10月期间入住老年心内科并服用托伐普坦的CHF病人。排除标准：接受血液透析和腹膜透析的病人; 收缩压<85 mmHg的病人。低蛋白血症的典型定义为血清白蛋白水平低于3.0 g/dL，但之前研究的定义从<2.5 g/dL至<3.5 g/dL不等[3-5]。基于这些参考文献，本研究中的低蛋白血症定义为血清白蛋白水平<2.6 g/dL。根据病人血清分为白蛋白<2.6 g/dL组和白蛋白≥2.6 g/dL组。

1.2 治疗方法 对初入院的CHF病人，通常予以传统利尿剂(口服或静注呋塞米或托拉塞米10～60 mg/d；螺内酯20 mg/d)，如不能有效控制充血性心衰症状体征(端坐呼吸、颈静脉怒张、外周水肿)，则在传统利尿剂基础上增加口服托伐普坦。最初的托伐普坦剂量为7.5 mg/d，在保证入量的前提下，如果尿量达到2500 mL/d，或者病人出现严重口渴，第2天托伐普坦剂量减量为3.75 mg/d;相反，如果尿量低于1000 mL/d，第2天托伐普坦剂量增加至15 mg/d。口服托伐普坦48 h后复查血钾、钠、氯，防止服用托伐普坦后出现高钠血症。

1.3 观察指标 回顾性分析病人的临床基本特征以及实验室检查数据。观察2组病人托伐普坦给药前和治疗1周后每日尿量的变化情况。使用日本肾脏病学会提出的公式计算估算的肾小球滤过率(eGFR)= 194×(肌酐-1.094)×(年龄-0.287)×0.739(如果是女性)。观察2组伴发疾病(高血压，糖尿病，心房纤颤)的发生率；比较2组治疗前后血清白蛋白、血红蛋白、血清钠水平、B型利尿钠肽(BNP)、血清肌酐、eGFR水平及左室射血分数(LVEF)等。观察并比较白蛋白<2.6 g/dL组和白蛋白≥2.6 g/dL组使用传统利尿剂和托伐普坦的平均剂量。

2 结果

2.1 2组一般特征比较 本研究共纳入42例病人，年龄75～99岁，平均(81.6±12.4)岁；男41例，女1例；其中18例白蛋白<2.6 g/dL，确诊为低白蛋白血症。在伴随疾病方面，2组高血压、糖尿病患病率差异无统计学意义；白蛋白<2.6 g/dL组心房颤动患病率明显高于白蛋白≥2.6 g/dL组(44.5%比17.7%，P=0.04)；2组LVEF、血红蛋白、尿素氮、肌酐、eGFR、血清钠、BNP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 2组利尿效果比较 2组托伐普坦给药前尿量差异无统计学意义(P>0.05);托伐普坦治疗1周后，2组尿量均较给药前显著增加，差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗后2组间尿量差异无统计学意义(P>0.05)。2组利尿剂的用量，包括托伐普坦、呋塞米、螺内酯，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 多因素回归分析 以治疗1周后的每日尿量为因变量，自变量包括年龄、性别、eGFR、血清钠、托伐普坦平均剂量、LVEF、血清白蛋白，建立多元线性回归模型。结果显示，托伐普坦平均剂量(t=3.374，P=0.006)、eGFR(t=3.769，P=0.003)是每日尿量的独立预测因子；而血清白蛋白水平与每日尿量无关(t=0.775，P=0.454)。

表1 2组一般临床特征及生化指标比较

表2 2组利尿剂用量及利尿效果比较

3 讨论

低蛋白血症是高龄心力衰竭病人的常见合并症，同时也是利尿剂抵抗(尤其是袢利尿剂)的主要原因。本研究表明，无论血清白蛋白水平如何，托伐普坦给药后1周病人的尿量显著增加。提示在高龄低蛋白血症CHF病人中，托伐普坦的利尿效果显著。

CHF病人入院的最常见原因是与充血相关的症状。严重充血及液体潴留是CHF预后不良的主要独立危险因素[6]。利尿剂是唯一能够有效控制其液体潴留的药物，在标准治疗中必不可少。然而，利尿剂抵抗仍然是一个挑战[2]。因此，CHF管理的主要目标是预防和控制液体超负荷。维持“干燥”的临床特征对于预防入院和改善预后至关重要，能最终达到改善心脏功能的目标。根据Starling定律，静水压的增加和血浆中的低渗透压可导致左心室压力增加，引起容量超负荷。低蛋白血症相关的血浆中的低渗透压可引起CHF病人的充血和对袢利尿剂的抵抗[7]。因此，应采用适当的方法对低蛋白血症CHF病人进行利尿管理。呋塞米最常用于治疗CHF。呋塞米与蛋白质(主要与白蛋白)强烈结合，并通过有机酸转运蛋白分泌到近端小管。低蛋白血症意味着没有足够的白蛋白分子可以与呋塞米结合，并且只有少量的呋塞米被运送至肾脏近端小管，这易引起利尿不充分，更不利的结果是出现利尿剂抵抗。因此，需要大剂量的呋塞米来控制CHF病人的容量超负荷。然而大剂量呋塞米通过激活神经体液因子而使CHF病人症状进一步恶化，并显著增加死亡风险。对于低蛋白血症病人，临床上通常采用呋塞米和白蛋白的联合治疗。但白蛋白不易获得，且价钱昂贵，难以足量长程使用。多项研究表明，托伐普坦可以改善CHF病人容量超负荷，并且不会损害CHF病人的肾功能[8]。一项Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，在肝水肿和低蛋白血症(<2.5 g /dL)病人中，托伐普坦治疗能显著降低体质量，且其改善肝脏水肿的效果与血清白蛋白水平无关[5]。托伐普坦可有效治疗低蛋白血症CHF病人充血症状的机制可能有如下几点。首先，研究证实，托伐普坦的利尿钠作用已经通过钠重吸收对血管加压素效应减弱，使远端肾单位上皮钠通道重新激活[4]。其次，托伐普坦可以恢复肾病大鼠的足细胞损伤[9]，因此，托伐普坦可能诱导有效利尿并保护肾脏损伤。总之，由于托伐普坦被运输到集合管而不与血液中的蛋白质结合，因此与呋塞米相比，托伐普坦的利尿效果不会受血清白蛋白水平影响。

由于本项研究是一项回顾性研究，病例数相对较少，且在单一中心进行，偏倚不可避免；回顾性病例资料中通常每日尿量都有详细记载，但每日进食进水量难以得到完整统计，临床上通常容量超负荷的CHF病人都被限制进量。而每日尿量的对比与进量有关，故进行尿量的对比不能完全体现治疗效果。另外，本项研究病例数偏少，与过去托伐普坦价格昂贵不能得到普遍应用有关。随着托伐普坦药价的降低，将有越来越多的病人可以使用，我们将设计前瞻性研究进一步阐明其疗效及作用机制。