门静脉血栓病因及危险因素研究进展*

陈 帅，杨长青

门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）指的是形成于门静脉主干及左右分支、脾静脉和肠系膜上、下静脉的血栓。作为一种深部血管阻塞性疾病，其起病隐匿，临床表现不具有特异性，容易漏诊。以往认为PVT是一种罕见病，但随着近年来影像学诊断技术的提高和对其认识的加深，其诊断率正不断提高，临床重要性也越来越受到重视。

1 PVT概念

国外学者于 1868年对肝硬化合并 PVT患者进行了首次报道[1]。此后，随着临床诊治水平的提高，PVT检出率不断升高，这个在传统上被认为少见的疾病正受到越来越多临床医师的关注，许多学者对PVT进行了充分的研究，并取得了很大的进展。国外两个大样本量的研究[2，3]显示，总体人群PVT患病率为 0.6%～1%。瑞典的研究显示，PVT发病率在普通人口约为1%，在肝硬化患者约为0.6%～16%，在等待肝移植患者为 5%～26%[4，5]。一项对753例肝硬化患者进行的多中心前瞻性研究显示PVT患病率为17%[6]。总之，由于目前对于PVT流行病学研究对象和方法的不同，以及缺乏更多大样本数据的研究，PVT的准确患病率尚无法得出，尚需进一步多中心、大样本数据的规范研究。根据PVT的临床表现可分为急性和慢性，急性PVT常导致肠缺血，表现为腹痛或腹胀，腹泻，直肠出血，恶心，呕吐，脾肿大和败血症。如果不能及时解决梗阻，可发生肠穿孔、腹膜炎、休克，甚至死亡；而慢性PVT患者除了门脉高压所致的食道胃底静脉曲张和腹水外，也可无其他症状[7]。常用的诊断PVT的方法包括彩色多普勒超声、血管造影、CT和MRI等，其中彩色多普勒超声被认为是经济有效的无创性一线检查[8]。

2 PVT的分类

目前，PVT尚无统一的分类方法。（1）根据病程及临床表现，PVT可分为急性和慢性。

在最近的欧洲临床实践指南中，急性PVT被定义为六个月以内门静脉内和/或左右分支新近形成的血栓[9]。美国肝病研究协会（AASLD）定义急性PVT为门静脉腔内突然形成的血栓，而慢性PVT为六个月以上门静脉腔内血栓的阻塞部分被绕过血栓形成的侧支静脉血管网，即门脉海绵样变所替代[10]；（2）根据门静脉阻塞程度，将PVT分为完全性和非完全性。血栓完全阻塞门静脉称为完全性PVT，不完全性PVT是指门静脉被血栓部分阻塞；（3）根据有无感染因素，可将PVT分为感染性和非感染性。感染性PVT指的是感染因素参与并起主导作用引起的PVT，局部炎症反应可形成门静脉炎，通过内毒素入血、损伤血管内皮细胞等机制促进血栓形成。阑尾炎、憩室炎、胆囊炎是常见的感染因素[11]；（4）根据病因，可将PVT分为慢性肝病相关性PVT、恶性肿瘤相关性PVT和非慢性肝病非恶性肿瘤相关性PVT[12]。

3 PVT的病因及危险因素

静脉血栓形成的因素包括血液高凝状态、血流动力学改变或血管内皮损伤，以上因素可因不同病因分别或同时出现[13]。目前，PVT的病因尚不完全明确，多数学者认为PVT是由以上危险因素共同作用的结果。

3.1 肝硬化相关性PVT 肝硬化是PVT发生最常见的病因[2]，其发病机制可能与肝硬化导致局部血流动力学改变、肝功能损伤引起血液高凝状态、血管内皮损伤等因素相关[14]。（1）血流动力学改变：肝硬化时，肝脏内部结构紊乱导致门静脉血流受阻是PVT发生的重要因素。肝硬化患者肝脏内部正常肝小叶结构被改建，血管结构显著变形，门静脉及中央静脉受到纤维瘢痕组织和再生结节的压迫，入肝血流受阻，引起门静脉高压，血流速度下降并易形成涡流，使得PVT风险增加[15]。国外学者研究发现门静脉血流速度与肝病的严重程度呈负相关，且PVT的发生率随着门静脉流速的降低而增加，特别是流速小于15 cm/s时。因此，门静脉血流速度可作为PVT最重要的预测因子[16]。此外，由于门静脉压力增加，肝硬化患者往往存在门静脉、脾静脉和肠系膜上静脉代偿性增宽，血流量增多，内脏系统处于高动力循环状态，但由于侧枝分流的大量存在，入肝血流反而减少，使得肝功能进一步受损[17]。有研究发现，当最大侧枝循环静脉流速大于10 cm/s和血流量大于 400 ml/s，肝硬化患者发生PVT的风险显著增加，表明最大侧枝循环血流量是肝硬化患者发生 PVT的独立危险因素[18]。另外，肝硬化患者为预防食管胃底静脉曲张破裂出血，常使用非选择性β受体阻滞剂，而其导致门静脉血流量减少，可增加PVT发生的风险[19]；（2）血管内皮损伤：血管内皮细胞受损时，血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）和血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）水平增高，有利于血小板在受损内皮细胞局部粘附、聚集，从而形成血栓[20]。国内学者对32例肝硬化合并PVT患者的内皮损伤标志物进行研究，发现PVT患者 vWF及TM水平明显高于非 PVT组（P值均＜0.01），表明内皮细胞损伤在肝硬化患者血栓形成中有重要作用[21]。肝硬化门静脉高压症患者门静脉淤血可增加血管剪应力，造成血管内皮损伤和功能障碍[12]。此外，由于门静脉高压导致肠道黏膜淤血，屏障作用减弱，易发生肠道菌群移位和肠源性内毒素血症[22]，从而损伤血管内皮细胞。与正常人群比，肝硬化患者门静脉和全身血液循环细菌内毒素水平增加。细菌内毒素，如脂多糖（LPS）可通过上调组织因子（TF），增加凝血酶生成，从而易于形成血栓[23]。有学者发现与正常人群比，肝硬化门静脉高压症患者门管区内皮细胞凋亡和坏死明显增加,而内皮细胞的凋亡和坏死暴露内皮下组织，激活凝血系统,有利于血栓形成[24]；（3）血液高凝状态：由于肝功能损伤，合成功能下降，常发生凝血功能障碍。众所周知，人体内存在抗凝-促凝两大系统，其相互制约，处于一种平衡状态[25]。肝硬化患者肝功能受损时，肝脏合成功能发生障碍，导致蛋白质 C、蛋白质S、抗凝血酶等各种凝血物质合成减少，机体促凝及抗凝系统处于脆弱的再平衡状态[26]。传统观点认为肝硬化患者血液处于低凝状态，出血风险增加，但目前认为肝硬化患者血液处于高凝状态，发生PVT风险增加[27]。有观点认为，FⅧ/蛋白C值可预测 PVT形成[16]。此外，有学者发现，D-二聚体水平是肝硬化患者合并 PVT的危险因素[28]，糖尿病亦是肝硬化相关性 PVT的危险因素[29]。

3.2 脾切除术或脾栓塞术后相关性PVT 外科脾切除术或脾动脉栓塞术常用来改善脾功能亢进，但脾切除可能导致严重的门静脉血栓形成[30]。有观点认为，术后门静脉系统的血流动力学发生改变，血流速度降低或脾静脉残端过长呈一盲端，易于形成湍流，促使血栓形成[31]。术前脾静脉直径增宽是门静脉血栓形成的独立危险因素[32]，脾静脉直径可作为术后PVT形成的重要预测因素[33，34]。巨脾、肝硬化程度、局部区域炎症、不合理使用抗凝药物也是术后PVT生成的重要危险因素[35]。以往认为，肝硬化患者行脾切除术后，血小板破坏减少，释放增多，外周血血小板迅速增加，血液呈高凝状态，易导致 PVT。近年来研究发现，血小板功能异常与术后PVT形成关系更为密切[36]。血小板膜表面蛋白CD62P（即P-选择素）表达于活化血小板膜表面，其可反映血小板活化程度及功能状态，CD62P高表达可以增加血栓形成的风险[35]。有研究发现，脾切除术后P-选择素水平升高，其可能是脾切除术后PVT形成的危险因素[36]。国外学者对144例接受脾切除术的肝硬化患者进行研究，发现P-选择素在预测术后PVT形成中有重要价值[37]。脾切除术后除了高活性的血小板数量增加，凝血因子Ⅷ、Ⅶ因子相关抗原含量上升也可能参与术后PVT形成[35]。

3.3 恶性肿瘤相关性PVT 恶性肿瘤患者易发生门静脉栓塞并发症，常见于肝胆、胰腺或胃肠道肿瘤，其发生PVT的机制包括肿瘤侵袭、肿块压迫及血液高凝状态[38]。由于恶性肿瘤患者组织因子过度表达、肿瘤促凝蛋白引起血小板过度活化及细胞因子过度分泌引起血液高凝状态，易于形成血栓。皮质激素应用、化疗和留置中心静脉导管也会增加血栓发生的风险[39]。多年来研究报道，如左旋门冬酰胺酶、丝裂霉素C、顺铂等许多特异性化疗药物可导致肿瘤患者血液呈高凝状态，增加PVT形成的风险[40]。此外，局部肿瘤常首选手术治疗，与其它外科手术相比，肿瘤相关的手术发生PVT的风险更高[39]。

3.4 非慢性肝病非恶性肿瘤相关性PVT 非慢性肝病非恶性肿瘤患者发生PVT多与系统性促凝因素及局部危险因素相关[41]。系统性促凝因素可分为遗传性血液高凝状态和获得性血液高凝状态。引起PVT的遗传性血液高凝状态包括：凝血酶原G20210A突变、蛋白C和S及抗凝血酶Ⅲ缺乏，凝血因子VLeiden突变，亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变等[42]。凝血酶原 G20210A基因突变时凝血酶原浓度增高，可增加PVT发生风险。凝血酶原G20210A基因突变与PVT形成关系密切[4，43]。此外，有Meta分析显示蛋白C、S和抗凝血酶Ⅲ缺乏患者患PVT的几率为健康人的8.89、17.63和8.00倍，表明这些遗传性因素可能增加患PVT的几率[44]。

获得性血液高凝状态包括骨髓增生性疾病（如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等）、抗磷脂抗体综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、高同型半胱氨酸血症、口服避孕药、妊娠等。在获得性血液高凝状态中，骨髓增生性疾病与PVT形成关系最为密切，而多数骨髓增生性疾病会出现（JAK2）V617F基因突变。世界卫生组织推荐将Janus激酶2（JAK2）基因突变作为MPD的主要诊断标准，因此检测JAK2基因突变可提高骨髓增生性疾病诊断率。在一项对855例PVT患者进行的荟萃分析发现，约30%患者患有骨髓增生性疾病，28%患者发现JAK2基因突变。

局部危险因素多为炎症反应，包括胰腺炎、阑尾炎、憩室炎、胆囊炎、胆管炎、肝脓肿、巨细胞肝炎、消化性溃疡穿孔和炎症性肠病等都可导致PVT。有学者对102例非肝硬化非恶性肿瘤PVT患者进行研究发现，局部危险因素中胰腺炎最为常见。以往认为胰腺炎并发的全身炎症反应综合征引起的血液高凝状态是门静脉血栓形成的原因，但近来研究发现，局部压迫和血管周围炎症是导致PVT的重要原因。儿童 PVT多与脐炎、新生儿脐静脉脓毒血症和脐静脉插管有关。腹部外伤及手术亦可通过损伤血管，破坏门静脉系统的完整性而促进 PVT的发生[42]。此外，门静脉结构改变如门静脉先天性狭窄、闭锁或静脉内海绵窦样改变,引起血液淤滞，也可导致PVT。

4 总结与展望

多种病因及危险因素都可促使门静脉血栓形成，其中肝硬化是最常见的病因。随着影像学技术水平的提高和临床医师对该疾病认识的深入，PVT的检出率正不断提高。由于PVT可导致小肠缺血坏死、门静脉高压等严重并发症，早期发现并治疗显得尤为重要。因此，本文对近年来PVT病因及相关危险因素研究进展作一综述，以加深临床医师对其了解，在临床工作中对PVT患者进行病因及危险因素评估。虽然目前对PVT的病因及危险因素进行了大量的研究，但在临床工作中仍存在部分不明原因的PVT，对临床医师造成困扰。因此，亟需进一步探索PVT的病因及危险因素，以协助临床诊治工作。