肝移植治疗结直肠癌肝转移的现状

2019-02-09王洪海郑虹天津市第一中心医院移植中心天津300192

实用器官移植电子杂志 2019年1期

王洪海，郑虹（天津市第一中心医院移植中心，天津 300192）

结直肠癌是男性第三大常见癌症，女性第二大常见癌症，是癌症相关发病率和死亡的主要原因［1］。超过50%的患者发生远处转移，最常见的部位是肝脏。结直肠癌同时肝转移率约为20%～25%，约30%的病例于晚期发生肝转移［2］。肝切除是可能治愈结直肠肝转移（colorectal liver metastases， CRLM）的唯一治疗选择，基于临床病理特征及治疗选择进行统计，5年总生存率为20% ～ 58%［3-4］。

目前，联合新辅助化疗的外科切除是治疗CRLM的标准治疗［5-6］。CRLM肝切除术后5年总体生存率为47%～60%［7-9］，但术后再次复发率高达40%～75%［10-12］，且半数仍发生于肝脏［11-13］。有研究证实，肝内复发病灶再次切除可提高生存率［14］。尽管手术切除和化疗方案呈现明显进展，但仅约20%的CRLM病例获得手术切除机会。相比之下，不可切除结直肠癌肝转移（nonresectable CRC liver metastases，NRCLM）病例预后很差，姑息化疗5年生存率＜10%［15］。转移瘤负荷过重导致肝脏残余体积不足是NRCLM的常见原因［16］。

肝移植（liver transplantation， LT）是NRCLM患者潜在性治疗选择。目前，肝移植已成为肝细胞癌（hepatic celluler cancer，HCC）等原发性肝脏肿瘤的有效治疗选择［17］，严格把握适应证的肝门部胆管癌患者，肝移植疗效令人鼓舞［18］。在继发性肝肿瘤中，神经内分泌肿瘤肝转移的肝移植适应证已初步建立，并取得满意疗效［19-20］。肝移植可实现CRLM的R0切除，是“最彻底”的肝切除术，因此，肝移植治疗NRCLM应运而生。尽管肝移植是治疗NRCLM的潜在选择，但无疑将扩大可用移植物与受者间的供需矛盾，提升移植等待队列的病死率。据报道，现移植等待队列的病死率为25%［21-22］，扩大当前肝移植适应证存在伦理争议与困境。因此，本文概要总结了NRCLM肝移植的历史和现状。

1 CRLM肝移植的历史概览

在肝脏移植发展的早期阶段曾尝试借助肝移植手段治疗CRLM［23-24］。由于严重并发症和缺少有效的免疫抑制剂，术后存活时间延长者罕见。迄今最大单中心NRCLM肝移植经验来自维也纳大学医学院，1982—1994年共完成移植手术25例，30 d病死率为30%，1、3、5年的总生存率分别为76%、32%和12%［25-26］。因疗效不佳，维也纳小组放弃向NRCLM病例提供肝移植治疗。

1991年，辛辛那提大学报告了肝移植治疗637例原发性和转移性肝癌的结局［27］，30天病死率为11%。其中，继发性肝癌肝移植41例，接受LT治疗的2年和5年生存率分别为38%和21% 。文中报告NRCLM肝移植8例（其中化疗继发肝衰竭2例），肿瘤复发率为70%，但未呈报其存活率，因此，难获有意义的结论［27］。

Hoti和Adam曾总结欧洲肝移植登记处（European Liver Transplant Registry, ELTR）的资料，2007年之前，共登记NRCLM肝移植55例（80%于1995年前完成），其中包括维也纳大学医学院队列（25例），1年和5年总体生存率分别为62%和18%［28］。

2000年之前，NRCLM肝移植的结果令人失望，5年生存率低（＜20%）且复发率高，并在世界范围内将NRCLM视为肝移植禁忌证。但必须注意，在这个特定时段内，移植选择标准并不完善，免疫抑制方案不尽一致，且许多移植中心经验不足，44%的死因构成与癌症复发无关［29］，如此背景下的医疗结局并不能充分评价NRCLM肝移植的疗效。

2 CRLM肝移植的重新认识

2006年挪威奥斯陆大学医院研究小组获得伦理学许可，开展了首项开放性、前瞻性CRLM肝移植试点研究，以评估NRCLM肝移植的疗效，即 SECA（SEcondary Cancer）试验［30］。挪威是丙型肝炎病毒感染率低、HCC和酒精性肝炎发病率较低的国家，而器官捐赠率通常超过20 /百万居民，肝移植中位等待时间少于1个月［30］，等待队列的病死率低于3%。这些客观因素为探索肝移植治疗CRLM的疗效评价提供了有益契机。

最初的纳入标准十分严格，在未募集适合病例的11个月后，采纳了利于入选的修正方案。其主要纳入标准：原发肿瘤根治性切除、一般状态良好、至少已接受6周化疗。采用胸部、腹部和盆腔CT、PET/CT及骨扫描，评估是否存在肝外瘤灶。若为阴性，可择期剖腹探查，并对肝韧带和邻近组织中的淋巴结进行冰冻切片检查，未发现肝外瘤灶时，续行肝移植术。免疫抑制方案包括：西罗莫司、霉酚酸酯、皮质类固醇，并采用巴利昔单抗诱导。西罗莫司术后第1天即开始应用，其谷浓度在最初4周内达5～10 ng/ml，其后逐渐达到10～20 ng/ml，肝移植后1个月，皮质类固醇每日递减至 0或 5 mg。

该研究纳入25例病例，其中21例为接受死亡供体的肝移植，4例因发生肝外疾病退出。中位随访时间为27个月（8～60个月），期间复发19例（90%），1、3、5年总体生存率分别为95%、68%和60%，1年无瘤生存率为35%。在中位随访26个月（6～41个月）中，6例（29%）死于结直肠癌播散，7例仅发生肺转移，7例发生移植肝与其他部位复发。总结全组病例，平均复发时间为10个月，无瘤生存期短，复发率“普遍”，但5年总体生存率达60%。这项小样本和相对短期（即仅1例患者在LT后5年被评估）的临床试验，再次激发了对NRCLM肝移植的研究热情。

3 CRLM肝移植的肿瘤复发规律及预后

2014年，前述研究团队总结报告了NRCLM肝移植的术后复发模式［31］。随访期超过11个月，所有病例均经历复发，复发中位时间为6个月。在21例观察病例中，有13例以肺作为首发部位，7例仅发生肺转移，其中3例行肺叶切除，而在中位随访27个月后，7例患者均存活。有趣的是，移植肝脏均非首发部位与单独发生部位。在治疗方案中，复发后应首先评估获得切除的可行性，无法获得挽救性切除时，再考虑局部治疗和/或姑息性化疗［31］。尽管复发率很高，但单纯肺转移病例的确诊后5年生存率为72%。这一事实说明，NRCLM肝移植的肺转移具有“生长惰性”，或不显著影响患者生存［31］。事实上，针对复发灶进行多次肺和肝切除后，NRCLM肝移植的5年总体生存率仍可达 45%［32］。

CRLM肝移植术后肿瘤复发存在两种形式，不同形式间预后差别明显。复发转移至移植肝脏或非肺脏部位，其总体生存率低，可作为肿瘤全身性播散的表现［33］。SECA 研究和 Toso等［34］的报告提示，肿瘤复发多为肺转移，即使未给予任何特定化疗或其他治疗，肺转移瘤也呈现生长缓慢的特点，多数病例可接受肺叶切除而获得无瘤生存［33］。最近，一项研究将CRLM移植的肺转移瘤与直肠癌肺转移进行了生长速度比较［35］，结果显示，移植组肺部病变生长速度（以肿瘤体积倍增时间计算）与非免疫抑制组相当（中位数分别为124 d和110 d）。这成为解释CRLM肝移植预后规律的重要佐证。

2015年同一小组发表了一项回顾性研究，比较了结直肠癌肝转移肝移植和化疗之间的效果，研究对象为SECA试验队列与NORDICⅦ试验队列［36］。NORDIC Ⅶ试验是一项多中心随机三臂试验，用以评估3种晚期结直肠癌化疗方案的疗效［37］。在NORDIC Ⅶ试验中，47例结直肠癌单纯肝转移病例，仅接受化疗而没有接受肝切除。NORDIC Ⅶ试验中的全部病例均接受一线化疗，而在SECA试验中，57%的病例接受第二和第三线化疗，两组队列的5年生存率分别为19%与56%，肝移植疗效明显优于标准化疗。一些研究利用了NORDIC Ⅶ试验数据，对比了化疗和移植的疗效差别，单纯接受一线化疗组与移植组具有相似的无瘤生存期（分别为8个月和10个月），但复发后5年总体生存率迥异，移植组为53%，NORDIC Ⅶ组为 6%［36，38］。

2018年挪威小组［39］比较了肝癌患者和结直肠肝转移患者的肝移植无瘤生存率和总生存率，数据来源于SECA研究数据库和国家肝移植数据库。根据癌胚抗原水平、化疗反应性、移植时最大病变直径以及初次手术至移植时间，将接受肝移植治疗的结直肠转移病例分为高危组和低危组。结果发现，与肝癌肝移植组相比，高、低风险结直肠癌组的无瘤生存均较短。低危结直肠癌组的5年总体生存率为75%，符合米兰标准肝癌组为76%，超米兰标准肝癌组为56%。最近，Toso总结了12例NRCLM肝移植经验［34］，其中10例预先接受肝切除，11例移植前接受化疗（最常用伊立替康和奥沙利铂方案）。初次切除至移植平均时间为41个月，术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平为2 ～ 314 μg/L。病灶中位数为 9，仅 2 例最大瘤径超过5 cm。中位随访时间为26个月，其中复发6例，肺转移5例，肝转移3例，腹膜转移1例，1、 3、5年的总体生存率分别为83%、62%和50%，1、3、5年的无瘤生存率分别为56%、38%和38%。该回顾性研究并非对照队列，且病例经高度选择，初始切除至移植间隔时间较长，但总体生存结果与SECA 1试验相似。该研究的重要发现是，4例患者48个月后仍无瘤生存，但因样本量非常小，且没有标准化选择与干预方案，需审慎解释。正如之前的病例报告所示［40］，NRCLM肝移植可获得长期无瘤生存的结果令人鼓舞。

4 移植受者遴选与供体资源拓展

CRLM肝移植临床实践表明，把握移植受者遴选标准是提高临床疗效的关键。SECA 1试验已确立了四项不良预后预测因子：① 最大肿瘤直径≥55 mm；② 移植前CEA水平＞80 μg/L；③ 化疗期间疾病进展；④ 原发肿瘤切除至移植时间＜2年。现已证明，具备所有这些因素的移植候选者是预后不良的风险人群。Toso等［34］证实，初次手术至移植时间＞24个月和CEA水平＜80 μg/L是获得无瘤生存的有利因素。依据上述四项指标将CRLM肝移植受者分为低危组与高危组，各组的无瘤生存率均短于符合米兰标准的HCC肝移植组，低危组5年总体生存率为75%，而符合与超出米兰标准的HCC受者，5年总体生存率分别为76%和56%。针对其复发病例的生存状况发现，89%的HCC复发病例，有89%于20个月内死亡，而低危CRLM复发病例，有86%在24个月时存活。这充分表明了遴选CRLM肝移植受者的重要性及深入探讨适应证的必要性。加强术前影像学评估或是遴选CRLM肝移植适应病例的关键。SECA试验中，全部候选病例均于移植前行胸部、腹部/骨盆的CT扫描以及（18F-FDG） PET/CT检查。PET技术已广泛用于恶性肿瘤的诊断和分期［41］。最近的研究提示，移植前代谢性肿瘤体积和总病变糖酵解均可用于预测临床结局［42］。

当前，供器官短缺仍是大多数国家面临的现实窘境。原则上，结直肠肝转移病例获得器官分配不能对具备常规肝移植适应证的候选人群产生负面影响。适合NRCLM肝移植病例多不合并肝功能不全或门脉高压，其对器官质量的要求较低，对扩展标准的肝移植物的耐受性可能好于慢性肝衰竭患者，使用扩展标准的移植物既是扩大供体来源的方式之一，又是开展NRCLM肝移植的潜在途径。循环死亡后捐赠器官及其他边缘器官（如老年供肝或脂肪变性供肝）的可用性虽已获证实，但易加重缺血/再灌注损伤而导致早期移植物功能障碍、严重胆道损伤等［43］。劈离式肝移植可实现“一肝两受”，也是顺应肝移植治疗需求不断增加的应对技术，但尚未广泛实施。在挪威，已经批准启动了使用此类移植物进行肝移植与最佳肿瘤治疗的随机化方案的研究。

随着外科技术的进步及“小肝综合征”发病机制的深入认识，亲体肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）变得更加安全和普遍［44］，其可能成为治疗NRCLM的重要候选方案。LDLT具有两个主要优点：① 扩大了供器官来源；② 其具有定向“选择性”。NRCLM患者常需术前治疗（如新辅助化疗及移植前恢复），而LDLT可契合实际需求选择恰当手术时机，目前，LDLT治疗NRCLM的临床探索正在展开［45］。近日，借助LDLT技术治疗NRCLM的肝叶切除联合部分肝段移植的延期全肝切除术（Resection And Partial Liver Segment 2/3 Transplantation With Delayed Total Hepatectomy，RAPID）正在推行。该概念包括两步程序：① 受者左肝切除，联合2+3段异体移植物移植及调整移植物门脉血流［45］，以此诱导移植物在2 ～ 3周内快速再生；② 延期切除受者残余的全部荷瘤肝脏。目前，RAPID概念正在评估中，其实际临床疗效值得期待。